【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：近期，一项新的研究深入探究了肿瘤作为系统性疾病的复杂性，包括肿瘤的启动、促进、肿瘤微环境和免疫宏观环境、衰老、代谢和肥胖、癌症恶病质、昼夜节律、神经系统的相互作用、肿瘤相关血栓形成以及微生物组等多个方面，以及环境和生理参数对肿瘤及其宿主的影响。
2024年3月28日，Cell发表了题为“Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease”一文，探讨了肿瘤作为系统性疾病的复杂性，包括肿瘤启动和促进、微环境、免疫、衰老、代谢、肥胖、恶病质、昼夜节律、神经系统、血栓形成和微生物组等方面。
研究背景
肿瘤作为全球主要死亡原因之一，在过去50年中，肿瘤研究取得了显著进展，5年生存率显著提高，这得益于对细胞周期、凋亡、细胞运动等分子机制的深入理解。目前肿瘤生物学和遗传学正迅速发展中，已经鉴定出超过1 000个在肿瘤中发生改变的基因，促进了对突变癌细胞的分子电路、细胞构成和异质性群体动态的更精确划分，以及肿瘤进展和转移播散机制的理解。然而，相应的治疗策略在肿瘤的实际治疗中并不普遍有效，肿瘤的异质性、复杂性以及对治疗的耐药性仍面临重大挑战。
癌症的复杂性体现在它不仅是一种单个细胞的疾病，而是一个涉及肿瘤细胞、微环境、宿主免疫系统等多个因素的复杂系统。肿瘤细胞的基因组不稳定性、表观遗传改变以及与微环境的相互作用导致了肿瘤的异质性和进化，现下研究需要超越这一理论，考虑肿瘤与宿主的复杂相互作用，包括宿主病理生理学、遗传多样性和环境暴露对肿瘤发生、发展的影响。
图1 肿瘤治疗谜团
研究设计
本研究是一项多中心、前瞻性的观察性研究，旨在探讨肿瘤作为一种系统性疾病的复杂性，包括肿瘤启动和促进、肿瘤微环境和免疫宏观环境、衰老、代谢和肥胖、肿瘤恶病质、昼夜节律、神经系统相互作用、肿瘤相关血栓形成和微生物组。研究纳入了大量肿瘤患者，通过分析肿瘤与远端器官的相互作用，以及环境和生理参数对肿瘤及其宿主的影响，来探索肿瘤的发生和发展机制。
研究使用了包括人类遗传变异模型在内的多种模型系统，以揭示这些现象的机制基础，并解开基因－环境相互作用。研究还涉及了对肿瘤治疗策略的评估，包括对肿瘤恶病质、血栓形成和副瘤综合征等危及生命状况的干预。
研究结果
研究结果显示，肿瘤与远端器官的相互作用在肿瘤的发生和发展中起着关键作用。环境和生理参数，如衰老、代谢和肥胖，对肿瘤的发展有着显著影响。此外，研究还发现，昼夜节律和神经系统的相互作用在肿瘤的进展中也扮演着重要角色。在治疗策略方面，研究提出了针对肿瘤恶病质、血栓形成和副肿瘤综合征的新预防策略，并强调了早期干预的重要性。
图2 肿瘤微观环境和宏环境
肿瘤与远端器官的相互作用
研究揭示了肿瘤与远端器官之间的复杂相互作用，这些相互作用在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。通过分析肿瘤微环境（TME）中的细胞间通讯，发现肿瘤能够通过分泌特定的信号分子影响远处器官的功能，进而促进肿瘤的进展（图2）。此外，研究还观察到肿瘤诱导的炎症反应能够改变全身的免疫微环境，强调了肿瘤作为一种系统性疾病的特性。
环境和生理参数对肿瘤发展的影响
研究结果表明，衰老、代谢和肥胖等生理参数对肿瘤的发展有着显著的影响。例如，衰老过程中的细胞积累和组织微环境的变化被证明能够促进携带致癌突变的细胞克隆扩张（图3）。肥胖也与癌变风险增加有关，通过其对慢性炎症和代谢途径的影响。同样，昼夜节律紊乱也与多种癌症风险增加相关，生物钟通过调节基因表达和免疫反应，影响肿瘤的生长和转移。核心分子CLOCK和BMAL1蛋白控制着大量基因的节律性表达。昼夜节律还调节免疫监视和细胞代谢，进而影响肿瘤。
图3 驱动突变与环境的相互作用
肿瘤微环境的细胞生态位
研究探讨了肿瘤微环境中的细胞生态位，包括肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞等的相互作用。这些细胞生态位通过支持肿瘤细胞的特定特征，如自我更新和对传统治疗的抵抗，从而促进肿瘤的生长、侵袭和转移。特别是转移性肿瘤，研究揭示了转移细胞在新器官中重建支持性环境的能力，以及这些细胞在非增殖、休眠状态下的长期存活。
肿瘤微环境的复杂性：肿瘤细胞与免疫细胞、成纤维细胞等之间的互动对肿瘤的生长、侵袭和转移起到了关键作用，肿瘤微环境中的细胞生态位对肿瘤细胞的自我更新和治疗抵抗性提供了支持，促进肿瘤的复发和持续进展。
肿瘤转移的微环境重建：转移性肿瘤细胞在新器官中重建支持性环境的能力。这些细胞通过与转移组织中细胞的复杂相互作用和信号传递，能够在远隔器官中创造出有利于自身生长的微环境。如通过先进的成像技术和单细胞分析，能够观察到转移性肿瘤细胞与新器官的细胞外基质（ECM）和周围细胞进行交流，形成支持性微环境，支持肿瘤细胞的存活和潜在的再活化。
肿瘤细胞的休眠与再活化：转移性肿瘤细胞在新器官中会表现为休眠状态，这是一种非增殖状态，使得这些细胞能够在没有明显生长的情况下长期存活。并在适当的信号刺激下被重新激活。
肿瘤进展与治疗响应
肿瘤细胞能够通过调节代谢途径，例如增强糖酵解和脂肪酸氧化，来适应化疗和靶向治疗的压力，从而维持其生存和增殖能力。这种代谢可塑性是肿瘤抵抗治疗的关键机制。特别是，肿瘤细胞的代谢中间体在DNA修复过程中发挥重要作用，帮助它们抵抗化疗药物引起的损伤。为开发针对肿瘤代谢的新型治疗策略提供了重要信息，例如通过抑制关键代谢酶或代谢物来削弱肿瘤细胞的代谢适应性，增强现有治疗的效果。此外，强调代谢靶向治疗与免疫治疗联合应用的潜力，通过调节肿瘤细胞的代谢状态来增强其对免疫攻击的敏感性。
图4 肿瘤作为系统性疾病
肿瘤相关血栓形成
研究还探讨了肿瘤相关血栓形成的风险因素，肿瘤患者血栓形成风险显著高于普通人群，并与肿瘤的进展、预后和特定类型密切相关。研究发现，肿瘤患者的凝血和炎症介质异常激活，特别是组织因子的表达增加，直接促进了凝血过程。此外，肿瘤微环境中的细胞，如肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞，通过分泌细胞因子影响凝血系统，增加了全身血栓形成的风险。
图5 血栓性炎症与肿瘤
微生物组与肿瘤
研究发现肠道微生物群的组成显著影响个体对肿瘤治疗的反应，尤其是对免疫检查点抑制剂的疗效。特定的肠道微生物种类通过调节宿主的免疫反应，可能增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击。此外，肠道微生物产生的代谢产物和免疫调节因子能够改变肿瘤微环境，影响肿瘤的生长和对治疗的敏感性。某些肠道细菌能促进抗肿瘤T细胞的活化，而其他细菌可能通过产生免疫抑制分子促进肿瘤的免疫逃逸。
总结讨论
研究讨论了肿瘤与远端器官相互作用的机制，以及环境和生理参数如何影响肿瘤的发展。此外，还强调了早期干预在肿瘤预防中的重要性，以及肿瘤作为一种系统性疾病的复杂性，并提出了新的治疗策略，以改善患者的生活质量和预后。这些发现为肿瘤的预防和治疗提供了新的视角，尤其是在改善患者的生活质量和预后方面。
参考文献
SWANTON C, BERNARD E, ABBOSH C, et al. Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease[J]. Cell. 2024; 187(7): 1589-1616. DOI:10.1016/j.cell.2024.02.009.
