导语：肠道微生物群的作用日益受到重视。近期，一项研究揭示了肠道古菌在结直肠癌中的特定变化，并指出这些古菌可能是结直肠癌的潜在非侵入性诊断生物标志物。
2024年10月25日，Gastroenterology杂志发表了题为“Multi-cohort analysis reveals altered archaea in colorectal cancer fecal samples across populations”的研究，通过多队列分析了揭示结直肠癌（CRC）患者粪便样本中肠道古菌的变化，并探讨这些变化的古菌是否可作为结直肠癌的诊断生物标志物。
研究背景
结直肠癌（CRC）是全球最常见的癌症之一，按发病率和死亡率计算位居第三。肠道菌群失调，即病原菌的富集和保护性微生物的消耗，已在结肠癌的发生中得到广泛认可。然而，尽管古菌作为肠道微生物组的一个稳定组成部分，但在探索与宿主相关的微生物群落研究中，古菌常常被忽视。古菌与细菌和真核生物具有不同的特性，包括独特的鞭毛蛋白和细胞壁中缺乏肽聚糖和脂多糖。尽管与细菌相比，古菌在肠道中的丰度相对较低，但古菌对宿主肠道微环境的稳态至关重要。它们参与甲烷生成、碳水化合物代谢、三甲胺（TMA）代谢和免疫调节。
在CRC患者的粪便和结肠活检样本中都检测到了产甲烷古菌的变化。由于在人体肠道中分离和培养古菌存在困难，使用宏基因组测序来全面分析肠道古菌并描述其在胃肠疾病中的潜在作用。以往关于肠道古菌对CRC贡献的研究受到小样本量和不完整的古菌数据库的限制。本研究通过多队列分析，包括10个已发表的队列（n=2 005）和1个内部队列（n=419），以深入了解古菌与CRC的关联。
研究设计
该研究纳入了来自7个国家的10个独立队列和1个内部队列，共计2 101个宏基因组样本（包括748名结直肠癌患者、471名腺瘤患者和882名健康对照者）。研究使用Kraken2对抗基因组分类数据库（GTDB）进行分类分析，评估古菌群落的变化及其与细菌和产甲烷功能的相互作用。通过随机森林模型识别多队列诊断微生物生物标志物。研究严格筛选样本，确保数据质量和一致性，并通过多种统计方法分析数据，以揭示古菌与结直肠癌之间的关系。
研究结果
研究观察到不同队列中从健康对照（HC）到腺瘤再到CRC的序列中古菌的变化，伴随着α多样性的降低、产甲烷古菌的富集和潜在古菌益生菌的消耗。进一步分析提供了沿HC-腺瘤-CRC序列中古菌之间以及古菌与细菌之间失调相互作用的见解。此外，还鉴定了甲烷生成中的功能变化，并强调了古菌与细菌联合作为多队列CRC诊断的非侵入性生物标志物的潜力。CRC患者中与产甲烷相关的基因和途径富集，结合古菌和细菌的模型在多个队列分析中显示出较高的AUC值（0.744至0.931），表明其在区分CRC患者和健康个体方面具有较高的诊断潜力。
古菌多样性与结直肠癌关联性分析
古菌α多样性变化：研究发现，从健康对照组（HC）到腺瘤患者，再到结直肠癌（CRC）患者，古菌的α多样性整体呈现下降趋势。具体来看，CRC患者的Shannon指数（一种多样性指数）显著低于健康对照组（P ＜0 .000 1），表明结直肠癌患者肠道中古菌的多样性降低。这一结果可能反映了结直肠癌发展过程中肠道微生物环境的显著变化（图1A）。
图1 古菌组成变化
古菌组成变化：在古菌组成方面，Methanobacteriota门在CRC患者中富集，而Methanomassiliicoccales目减少（图1B）。这一发现提示我们，特定古菌类群的变化可能与结直肠癌的发生发展密切相关。
古菌物种差异性分析
CRC患者中古菌物种的富集与减少：在物种水平上，研究发现Methanobrevibacter_A smithii和Methanobrevibacter_A sp002496065在CRC患者中富集，而包括Methanosphaera stadtmanae和Methanomassiliicoccus_A intestinalis在内的8个物种在CRC患者中减少（图2A）。这些结果表明，特定古菌物种的变化可能作为结直肠癌的生物标志物，有助于结直肠癌的诊断和预后评估。
图2 古菌物种差异
古菌物种与结直肠癌阶段的相关性：进一步分析显示，M. smithii在晚期CRC患者中的富集更为显著，这可能意味着该物种在结直肠癌进展中扮演着重要角色。
古菌与细菌的相互作用变化
古菌-古菌及古菌-细菌相互作用变化：研究还观察到，CRC患者中古菌之间的相互作用以及古菌与细菌之间的相互作用发生了变化。特别是，与产甲烷相关的古菌物种与某些细菌类群的共现关系在CRC患者中增强，而与潜在致病性细菌的互斥关系也有所增强（图4B）。这些相互作用的变化可能影响了肠道微生物群的稳定性和功能，进而影响结直肠癌的发展。
图4相互作用
古菌功能变化分析
古菌功能基因和途径的变化：在功能层面，研究发现与产甲烷相关的基因和途径在CRC患者中富集，特别是氢营养型产甲烷途径的增加，而乙酸分解型产甲烷途径减少。这些功能的变化可能与结直肠癌患者肠道中能量代谢和物质循环的改变有关。
总结讨论
该多队列分析揭示了肠道古菌在健康个体、腺瘤患者和结直肠癌患者中的显著变化，以及它们与细菌的相互作用。古菌生物标志物结合细菌特征，有潜力作为结直肠癌的非侵入性诊断生物标志物。研究结果强调了结合古菌和细菌特征的通用生物标志物面板在区分结直肠癌患者和健康个体方面的诊断潜力。尽管如此，该研究是多队列分析，需要进一步的实验研究来阐明肠道古菌在结直肠癌中的作用机制。这项研究不仅为结直肠癌的早期诊断提供了新的生物标志物，也为未来的治疗策略提供了新的靶点。
参考文献
[1] LI T, COKER O O, SUN Y, et al. Multi-cohort analysis reveals altered archaea in colorectal cancer fecal samples across populations. Gastroenterology. Published online October 25, 2024. DOI:10.1053/j.gastro.2024.10.023.
