TAGLN2:解锁T细胞脂质代谢,开辟卵巢癌免疫治疗新路径

学术   2024-11-04 18:06   北京  

【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】


导语;该研究揭示了Transgelin 2(TAGLN2)在调节T细胞脂质代谢和抗肿瘤功能中的关键作用,以及这一发现如何可能改善实体瘤的细胞免疫疗法。

2023年12月,一篇题为“Transgelin 2 guards T cell lipid metabolic
programming and anti-tumor function”一文,探索了Transgelin 2(TAGLN2)在调节CD8+ T细胞脂质代谢和抗肿瘤功能中的关键作用。研究不仅揭示了TAGLN2与FABP5相互作用对于T细胞脂质代谢的重要性,还发现了在卵巢癌微环境中,TAGLN2的表达受到抑制,这与T细胞功能障碍密切相关。


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研究背景


卵巢癌作为妇科恶性肿瘤之一,其治疗一直面临着巨大的挑战。T细胞在抗肿瘤免疫中扮演着关键角色,但在卵巢癌的微环境中,T细胞的功能往往受到抑制,导致免疫治疗的效果不佳。既往研究表明,T细胞的代谢重编程对于其抗肿瘤功能至关重要,尤其是脂质代谢在其中扮演的角色。然而,调控这一关键免疫代谢轴的机制尚不清楚。近期的研究开始关注TAGLN2在T细胞脂质代谢中的作用,尤其是在卵巢癌微环境中,TAGLN2的表达受到抑制,这可能与T细胞功能障碍有关。

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研究设计


本研究是一项基础研究,旨在探索TAGLN2在CD8+ T细胞脂质代谢和抗肿瘤功能中的作用。研究者们首先分析了卵巢癌患者腹水中的CD8+ T细胞,发现这些细胞的脂质摄取能力受损,并且FABP5的表面定位减少。研究者们利用基因敲除小鼠模型和体外实验,探究了TAGLN2与FABP5的相互作用,以及TAGLN2在T细胞脂质代谢中的功能。此外,研究还评估了在ER应激条件下,TAGLN2表达的变化,以及在恢复TAGLN2表达后,T细胞的脂质摄取、线粒体呼吸和细胞毒性能力的变化。最后,研究者们在小鼠模型中测试了过表达TAGLN2的CAR T细胞在卵巢癌治疗中的疗效。

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研究结果


研究结果显示,TAGLN2与FABP5相互作用,促进FABP5在激活的CD8+ T细胞表面的定位,从而增强脂质的摄取。在卵巢癌微环境中,ER应激反应抑制了TAGLN2的表达,导致T细胞功能障碍。恢复ER应激CD8+ T细胞中TAGLN2的表达,可以增强它们的脂质摄取、线粒体呼吸和细胞毒性能力。在小鼠模型中,过表达TAGLN2的CAR T细胞能够绕过肿瘤诱导的ER应激的不利影响,并在转移性卵巢癌小鼠中展现出更优越的治疗效果。

  TAGLN2在卵巢癌浸润T细胞中的表达下调


研究首先发现,在卵巢癌患者的腹水中,CD8+ T细胞的TAGLN2表达显著下调(图3a)。这一发现与之前的研究结果相一致,即在人类转移性黑色素瘤和鼠类肝细胞癌中,功能障碍和耗竭的CD8+ T细胞中TAGLN2的表达降低。此外,与健康供者的外周CD8+ T细胞相比,卵巢癌患者的腹水中的CD8+ T细胞表面FABP5表达减少,尽管总FABP5水平相当(图1g和1h)。这些结果表明,卵巢癌微环境可能通过抑制TAGLN2的表达来影响T细胞的脂质代谢和功能。

图1 OvCa浸润CD8的脂质摄取缺陷和FABP5表面定位+T细胞

  TAGLN2对FABP5表面定位和脂质摄取的影响


进一步的实验表明,TAGLN2与FABP5的相互作用对于FABP5在激活的CD8+ T细胞表面的定位至关重要(图2)。在TAGLN2缺失的CD8+ T细胞中,FABP5的表面定位和外源性脂质的摄取显著降低(图2k和2l)。这些结果强调了TAGLN2在T细胞脂质代谢中的核心作用,特别是在促进FABP5介导的脂质摄取方面。

图2 TAGLN2是活化CD8中FABP5表面定位和脂质摄取所必需的+T细胞


  ER应激对TAGLN2表达的抑制作用


研究还发现,ER应激反应通过IRE1α-XBP1s信号通路抑制TAGLN2的表达(图4)。在ER应激条件下,XBP1s的活性形式能够直接结合到Tagln2基因的启动子区域,抑制其转录(图4i和4j)。这一发现揭示了ER应激在肿瘤微环境中对T细胞功能的潜在影响,特别是在调节TAGLN2表达方面。

图4 XBP1s抑制应激CD8中TAGLN2的表达+T细胞

  TAGLN2对ER应激下T细胞功能的恢复作用


在ER应激条件下,过表达TAGLN2能够恢复T细胞的脂质摄取和线粒体呼吸能力(图5)。这些T细胞表现出更高的活化(CD44)和增殖(Ki-67)标志物表达(图5f)。此外,TAGLN2的过表达还增强了T细胞在葡萄糖限制条件下使用外源性脂肪酸维持线粒体活性的能力(图5i和5j)。这些结果表明,TAGLN2在维持T细胞的代谢适应性和抗肿瘤功能中起着至关重要的作用。

图5 TAGLN2过表达挽救了ER应激CD8的生物能量缺陷+T细胞

  TAGLN2在CAR T细胞治疗中的作用


在卵巢癌小鼠模型中,过表达TAGLN2的CAR T细胞显示出更好的治疗效果,包括减少腹膜癌病的进展和增强T细胞对转移性病变的浸润(图6j和6m)。此外,这些CAR T细胞治疗的小鼠总体生存时间也得到了显著延长(图6n)。这些发现表明,通过维持TAGLN2的表达,可以提高CAR T细胞在卵巢癌治疗中的疗效。

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总结讨论


本研究揭示了TAGLN2在T细胞脂质代谢中的重要作用,并指出了通过维持TAGLN2-FABP5轴来增强实体瘤细胞免疫疗法的潜力。研究结果强调了在肿瘤微环境中,保护TAGLN2表达对于提高T细胞免疫功能的重要性。这些发现为开发新的免疫治疗策略提供了科学依据,尤其是在提高CAR T细胞治疗卵巢癌的效果方面。未来的研究需要进一步探索TAGLN2在其他类型癌症中的作用,以及如何最佳地利用这一靶点来增强免疫治疗的效果。

参考文献
HWANG S M, AWASTHI D, JEONG J, et al. Transgelin 2 guards T cell lipid metabolic programming and anti-tumor function. Preprint. Res Sq. 2023; rs.3.rs-3683989. Published 2023 Dec 14. DOI:10.21203/rs.3.rs-3683989/v1.

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编辑:赤芍
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