导语：随着年龄的增长，肿瘤发病率显著上升，但衰老与肿瘤发生到底有何关联？Science最新研究揭示免疫系统的衰老是推动肺癌进展的关键因素，尤其是通过促进IL-1α驱动的紧急髓系造血作用。
2024年10月25日，美国西奈山伊坎医学院Miriam Merad团队在Science上在线发表题为“Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1α-driven emergency myelopoiesis”的研究文章，通过深入分析老年小鼠肺癌模型中的免疫微环境，研究团队揭示了髓系祖细胞样细胞在肿瘤中的积累以及它们在促进肿瘤进展中的关键作用，特别是通过产生IL-1α。这些发现为肿瘤的预防和治疗提供了新的视角，尤其是在老年人群中。
研究背景
年龄是肿瘤的主要风险因素之一，在美国，年度肿瘤负担里65岁以上的个体超过一半，预计在未来三十年内这一比例还会更高。衰老与肿瘤发生的关联通常归因于累积的突变负担、环境诱因反复接触（例如吸烟）、代谢综合征、T细胞功能逐渐下降，以及衰老驱动的系统性炎症增加（炎症衰老）。尽管这些研究为理解衰老与肿瘤发病率增加之间的联系提供了见解，但它们在转化为可操作的肿瘤预防或治疗策略方面的应用并不普遍。缺乏对衰老、炎症和肿瘤发生之间细胞基础的无偏倚调查，填补这一知识空白可能有助于识别肿瘤发展的早期阶段，从而促进“早诊早治”。NSCLC是肿瘤相关死亡的最常见原因，且与衰老具有紧密联系，研究者试图从NSCLC出发，阐明衰老对肿瘤发展和预后结果的影响。
研究设计
本研究结合了跨年龄段异体骨髓移植（BMT）研究与原位肺腺癌模型，以及单细胞RNA测序（scRNAseq），对年轻和老年小鼠的肿瘤微环境（TME）进行了无偏倚和详细的剖析。研究目的是确定衰老的免疫系统是否无论基质和肿瘤的年龄如何，都能驱动肺癌的进展。研究设计了异基因骨髓移植来区分免疫和非免疫生态系统的衰老对肺癌生长的影响。此外，研究者还通过阻断IL-1α/β信号通路，使用抗IL-1α抗体或IL-1R1拮抗剂anakinra，来评估这些疗法对肿瘤进展的影响。
研究结果
研究发现，老年小鼠的肺肿瘤中积累了更多的髓系祖细胞样细胞，这些细胞是IL-1α的主要来源，驱动了髓系反应的增强。在肿瘤早期阻断IL-1R1信号通路可以正常化老年小鼠的髓系造血，并减缓肺、结肠和胰腺肿瘤的生长。在人类肿瘤中，研究者识别了与年龄相关的IL-1α表达单核细胞衍生的巨噬细胞的富集，这些细胞与较差的生存率和复发有关。这些发现揭示了衰老如何促进肿瘤，并提供了可行的治疗策略。
免疫系统衰老与肺癌进展的关联
本研究首先观察了年轻和老年小鼠在自然状态下肺部的免疫细胞组成，发现老年小鼠的肺泡巨噬细胞（AMs）数量显著减少，而骨髓中的髓系祖细胞（包括粒细胞-单核细胞祖细胞GMPs、共同髓系祖细胞CMPs等）数量增加（图1）。老年小鼠的骨髓中存在更多的髓系祖细胞，但其肺部的AMs却显著减少，暗示了衰老过程中髓系细胞自我更新能力的下降。
图1 年龄与肺泡巨噬细胞的损耗
肺癌模型中肿瘤负担的比较
在KrasG12D/+ Trp53-/- Rosa26A3Bi- Rag1-/-（KPAR）细胞系建立的肺癌模型中，研究者发现老年小鼠的肿瘤负担比年轻小鼠更重（图2A），与年轻小鼠相比，肿瘤生长更为迅速。老年小鼠的肿瘤微环境中，细胞毒性CD8+ T细胞和活化NK细胞的频率降低，而髓系细胞如中性粒细胞和单核细胞的频率增加。同时，老年小鼠肺部的AMs的数量在肿瘤生长过程中持续下降，而由单核细胞衍生的巨噬细胞则显著积累，这些变化与其较短的生存预后相关。以上结果老年小鼠在肿瘤发生时展现出更强烈的紧急髓系造血反应，导致肿瘤微环境中免疫抑制细胞的负担加重。
图2 造血室的老化促进了肿瘤的发展
异时骨髓移植对肿瘤生长的影响
通过异时骨髓移植实验，研究者将年轻或老年小鼠的骨髓移植到相应年龄的受体小鼠中，然后接种KPAR细胞。结果显示，接受老年骨髓的年轻小鼠展现出最大的肿瘤负担（图2D和E），而接受年轻骨髓的老年小鼠的肿瘤负担与接受年轻骨髓的年轻小鼠相似。这些数据表明，免疫细胞的衰老显著影响肺癌的生长，而与非免疫基质的衰老无关。
IL-1α在老年小鼠肺癌中的作用
单细胞RNA测序（scRNAseq）分析揭示了老年小鼠肺肿瘤中髓系祖细胞样细胞（lung MPs）的特异性积累，这些细胞高表达IL-1α（图3）。老年小鼠的lung MPs产生的IL-1α和IL-1β水平显著高于年轻小鼠（图4E和F），且IL-1α的产生与这些细胞的成熟度降低有关。通过抗体阻断IL-1α和/或IL-1β，或使用IL-1R1拮抗剂anakinra，研究者发现IL-1α阻断比IL-1β阻断更有效地延缓肺癌进展（图4G），而anakinra治疗显著提高了老年小鼠的生存率（图4H）。
图3 IL-1α特征定义了年龄增强的骨髓祖细胞样细胞紧急单细胞生成
图4 IL-1α信号传导促进衰老驱动的肿瘤生长
IL-1α/IL-1R1轴在肿瘤微环境中的作用
研究者进一步探索了IL-1α/IL-1R1轴在肿瘤微环境中的作用。发现尽管肿瘤细胞表达IL-1R1，但IL-1R1的缺失并不影响肿瘤细胞在体内的生长。相反，非免疫细胞如肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）和上皮细胞在局部TME中表达IL-1R1，且老年小鼠的骨髓移植实验表明，IL-1R1信号在免疫细胞中的作用比非免疫细胞更强。
DNMT3A下降与IL-1α产生的关联
研究者还发现，随着年龄的增长，髓系细胞中DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）的表达下降，这与IL-1α的产生增加有关（图5）。DNMT3A的下降在老年小鼠的髓系祖细胞和单核细胞中尤为明显，且与IL-1α的产生增加相关。使用DNMT3A抑制剂处理年轻和老年小鼠的骨髓单核细胞，可以增加IL-1α的产生，表明DNMT3A的活性下降可能促进了老年单核细胞产生IL-1α的能力。
图5 髓系细胞的衰老导致DNMT3A缺乏，并促进DNMT3A表达IL-1α程序
总结讨论
本研究建立了衰老与宿主对肿瘤反应之间的关系是免疫驱动的，并且针对IL-1α驱动的紧急髓系造血可能是潜在的免疫治疗策略。研究结果强调了早期干预的重要性，特别是在肿瘤发展的早期阶段，阻断IL-1信号通路可以有效地减缓肺癌的进展。这些发现为开发新的肿瘤预防和治疗策略提供了重要的科学依据，尤其是对于老年患者。
参考文献
PARK M D, LE BERICHEL J, HAMON P, et al. Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1⍺-driven emergency myelopoiesis. Science. 2024; 386(6720): eadn0327. DOI:10.1126/science.adn0327.
SCHNEIDER J L, ROWE J H, GARCIA-DE-ALBA C, et al. The aging lung: Physiology, disease, and immunity. Cell. 2021; 184: 1990–2019. DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.005 [PubMed: 33811810] .
LICHTENSTEIN M R L, NIPP R D, MUZIKANSKY A, et al. Impact of Age on Outcomes with Immunotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2019; 14: 547–552. [PubMed: 30476576] .
Huang Y, Wei X, Zhang J, et al. Association between biological aging and lung cancer risk: Cohort study and Mendelian randomization analysis. iScience. 2023; 26 106018 DOI: 10.1016/j.isci.2023.106018 [PubMed: 36852276] .
Blanco R, Maestu I, de la Torre MG, et al. A review of the management
of elderly patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2015; 26: 451–463. [PubMed: 25060421]
