导语：该综述深入探讨了肿瘤微环境中的神经支配，并评估了针对神经系统在肿瘤治疗中的潜力，为未来的临床试验奠定了基础。
神经元不仅在中枢神经系统中传递信息，还通过电信号和化学信号调控组织的生长、维护、功能和分化，这一基本的生物通信过程在发育、神经退行性疾病以及包括肿瘤在内的多种疾病状态中起着关键作用。早在一个多世纪前，研究就发现恶性肿瘤中存在外周神经，后续研究进一步将肿瘤发生与神经发育和再生联系起来，这一联系主要归因于肿瘤微环境中神经营养生长因子的分泌，促使神经芽生进入肿瘤基质。这些神经不仅释放生长因子和神经递质，还促进癌细胞和肿瘤支持细胞的活动，加剧肿瘤的发展。
现代空间生物学技术，如空间转录组学和高通量多重蛋白标记，为研究者提供了探索神经-癌细胞相互作用的有力工具，帮助识别不同类型肿瘤中不同神经表型的作用。2024年11月，Nature Reviews Drug Discovery杂志发表了题为“Targeting the peripheral neural-tumour microenvironment for cancer therapy”的综述文章，该综述综合了最新的实证数据，聚焦于外周神经系统与肿瘤之间的相互作用，特别是对于超过95%起源于中枢神经系统外的肿瘤，并探讨了位于肿瘤-免疫系统-神经元界面的潜在靶点。
研究设计
本研究是一项综述性研究，作者通过综合分析现有的临床前和临床证据，对肿瘤微环境中的神经支配进行了详细概述。研究重点在于外周神经系统与肿瘤的相互作用，以及在不同类型肿瘤中的作用。研究方法包括对现有的文献进行回顾，结合生物标志物驱动的方法来识别和细化与肿瘤及其传播相关的神经靶点，以期为临床治疗提供新的思路。
研究结果
研究结果显示，肿瘤微环境中的神经支配对肿瘤进展具有重要影响。例如，前列腺癌细胞表达的神经生长因子与肿瘤轴突生成和肿瘤分级相关。在胃癌中，肿瘤神经生长因子的表达受到神经和特殊上皮化学感应细胞的胆碱能信号刺激，引发肿瘤轴突生成。此外，研究还发现，肿瘤相关神经元的生成在肿瘤中受到限制，但在某些情况下，肿瘤细胞能够模仿神经元行为，改变转录程序，特别是通过抑制RE1沉默转录因子（REST）。这种转录重编程可能为肿瘤治疗提供新的靶点。
外周神经系统（PNS）的作用
外周神经系统（PNS）不仅在传递中枢神经系统信号、控制运动和感知中发挥作用，还在组织发育、再生和病理过程中扮演关键角色。PNS由颅神经和脊神经组成，进一步分为体感和自主神经系统，后者包括交感神经和副交感神经两大分支，主要神经递质分别为去甲肾上腺素和乙酰胆碱。结构上，PNS由多束轴突构成，这些轴突在大小、数量和配置上存在差异。
健康状态下，PNS维持组织稳态；在疾病状态下，尤其是在肿瘤中，PNS与肿瘤细胞的相互作用显著，影响肿瘤的发展。癌细胞能够利用PNS促进肿瘤内神经的生长，类似于血管生成的过程。这种神经-肿瘤相互作用为肿瘤治疗提供了新的靶点，可能通过干预PNS信号通路来抑制肿瘤的进展和转移。
神经元信号在肿瘤中的作用
在肿瘤中，神经元信号通过多种方式影响肿瘤生物学。神经元与非神经元细胞间的通信主要通过旁分泌或内分泌途径释放的可溶性因子实现，这些信号包括G蛋白偶联受体（GPCRs）、酶联受体和离子通道相关受体。这些信号在癌细胞中激活关键的生物学途径，如PI3K和Ras-Raf-MAPK，这些途径对癌细胞的维持和进展至关重要。
特别是，神经营养因子受体如NTRK1的激活，不仅促进神经元的生存和分化，还激活下游信号，如PI3K和Ras-Raf-MAPK。此外，NTRK1的激活还涉及转录因子CREB的激活，它控制着与神经发育和生存相关的基因表达，而在癌细胞中，CREB的过表达与多种不良临床结果相关。
研究还发现，非神经元细胞如角质形成细胞能表达乙酰胆碱（ACh）和胆碱O-乙酰转移酶（ChAT），这些与细胞生长速率直接相关。ACh在非神经元细胞中的作用包括调节细胞骨架分子和激活WNT信号通路，与EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性的发展有关。
神经-肿瘤相互作用的基础生物学
研究首先确认了神经元在肿瘤微环境（TME）中的作用不仅限于传递信号，还包括通过电信号和化学信号引导组织生长、维护、功能和分化。这些生物学过程在肿瘤的发展中起着至关重要的作用。研究指出，肿瘤细胞能够通过分泌神经营养生长因子促进神经芽生，这些新生神经进一步释放生长因子、形态素和神经递质，从而促进癌细胞和肿瘤支持细胞的活动，加剧肿瘤的发展。
神经支配在肿瘤进展中的作用
研究结果表明，肿瘤微环境中的神经支配对肿瘤进展具有显著影响。例如，前列腺癌细胞表达的神经生长因子（NGF）与肿瘤轴突生成和肿瘤分级相关（图1）。在胃癌中，肿瘤NGF的表达受到神经和特殊上皮化学感应细胞的胆碱能信号刺激，引发肿瘤轴突生成，这一过程与肿瘤进展密切相关（图2）。
图1 神经生态位的结构
图2肿瘤生态位内的相互作用。
神经支配作为治疗靶点的潜力
现代空间生物学技术，如空间转录组学和高多重蛋白标记，为研究者提供了探索神经-癌细胞相互作用的有力工具。这些技术使得研究者能够在轴浆中识别出即使在低表达水平下也对肿瘤发展、进展或治疗反应至关重要的分子。这些分子可以作为临床肿瘤学中神经调节药物的靶点，为肿瘤治疗提供了新的治疗途径。
神经支配与免疫逃逸
研究还发现，肿瘤相关神经元的生成在肿瘤中受到限制，但肿瘤细胞能够模仿神经元行为，改变转录程序，特别是通过抑制RE1沉默转录因子（REST）。这种转录重编程可能为肿瘤治疗提供新的靶点，尤其是在调节免疫逃逸和治疗抵抗方面
总结讨论
本研究的结论强调了神经-肿瘤相互作用在肿瘤治疗中的潜力。作者提出，通过结合经验数据和生物标志物驱动的方法，可以识别和细化与肿瘤及其传播相关的神经靶点，为临床治疗铺平道路。尽管目前针对神经-肿瘤相互作用的临床试验数量不足，但已有的科学证据表明，这一方法可能对肿瘤治疗有益。因此，增加针对神经-肿瘤相互作用的临床试验是迫切需要的，以加速肿瘤治疗的进步。此外，许多涉及肿瘤-神经元信号传导的分子已有明确的药理学特征，这意味着许多现有的化合物，包括临床批准的药物，可以被重新利用，这不仅缩短了药物开发时间，还大大降低了新药开发的成本。
参考文献
YANIV D, MATTSON B, TALBOT S, et al. Targeting the peripheral neural-tumour microenvironment for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2024; 23(10): 780-796. DOI:10.1038/s41573-024-01017-z.
