Science | 乳腺癌脑转移：癌细胞通过“神经信号通路”走捷径？

学术 2024-10-25 17:59 北京

【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】

导语：乳腺癌脑转移治疗手段有限且预后极差。最新研究揭示了乳腺癌细胞如何利用骨髓至脑膜的神经信号通路进行转移，为开发新的治疗策略提供了重要参考。

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研究背景

乳腺癌已成为全球女性健康的头号杀手，其晚期常伴随肿瘤细胞的远处转移，尤其是脑膜转移，通常是患者预后不佳的标志。脑膜转移的乳腺癌患者治疗选择极其有限，且总体生存率不佳。既往研究主要集中于血脑屏障的穿透机制，脑膜转移的具体路径和调控机制仍不清晰。此外，关于脑膜微环境中的免疫细胞，如巨噬细胞，如何影响肿瘤细胞的生存和增殖，也是当前研究的热点关注。

有相关研究表明造血细胞可以通过沿着富含层粘连蛋白的导血管外部表面从椎骨或颅骨骨髓迁移到脑膜。导血管是椎骨－颅骨骨髓血管的一部分，它们穿过骨头表面的孔洞，并在另一端作为脑膜血管出现，直接将骨髓腔与中枢神经系统（CNS）相连。这一过程使细胞得以绕过循环系统，也不需要穿越血脑屏障或血－脑脊液屏障，或者破坏组织界限。

以上机制意味着乳腺癌细胞可能通过骨髓中的导血管直接迁移至脑膜，2024年6月，Science发表了题为“Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis”的研究文章，深入探究乳腺癌细胞如何利用骨髓至脑膜的神经信号通路进行远处转移，并揭示了整合素α6和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）在这一过程中的关键作用，为开发新的预测、预防和治疗策略提供了重要的科学依据。

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研究设计

本研究采用了多种实验方法，包括活体成像、体外三维共聚焦显微镜、微型计算机断层扫描（micro-CT）和组织学分析，以小鼠模型研究乳腺癌细胞的骨至脑膜转移。研究团队首先通过CRISPR技术敲除乳腺癌细胞中的整合素α6，以探究其在脑膜转移中的作用。接着，通过成像技术观察了敲除整合素α6的乳腺癌细胞在小鼠模型中的转移情况，并评估了脑膜定植、脑膜疾病发展和生存期的变化。此外，研究还探讨了脑膜巨噬细胞在乳腺癌细胞生存中的作用，以及胶质源性神经营养因子（GDNF）在这一过程中的信号传导作用。

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研究结果

研究发现，乳腺癌细胞能够通过骨髓中的导血管迁移至脑膜，这一过程依赖于乳腺癌细胞表面整合素α6的表达。敲除整合素α6可显著抑制小鼠模型中的脑膜定植和脑膜疾病的发展，延长生存期。相反，提高整合素α6的表达则增加了脑膜疾病。研究发现乳腺癌细胞进入脑膜后，会与脑膜巨噬细胞共定位，并刺激其分泌GDNF。GDNF是一种在正常成人大脑和脑膜中表达极少的神经营养因子，但在脑损伤时由反应性中枢神经系统的微胶质细胞和巨噬细胞分泌。研究还发现，表达GDNF受体的乳腺癌细胞可以传导抗凋亡信号，增强其在营养匮乏环境中的生存能力。通过鞘内注射GDNF阻断剂、特异性敲除巨噬细胞中的GDNF或从乳腺癌细胞中删除NCAM，均可抑制脑膜内乳腺癌的生长。

乳腺癌细胞通过导血管迁移至脑膜

研究首先通过活体成像和三维共聚焦显微镜观察到，乳腺癌细胞（BCCs）能够从骨髓沿着导血管的外表面迁移至脑膜（LM），这一过程不依赖于血液循环，而是通过骨髓与脑膜之间的直接连接（图1）。此外，通过微型计算机断层扫描（micro-CT）和组织学分析，研究者们发现在乳腺癌细胞转移的小鼠模型中，导血管骨通道的平均直径增大，表明肿瘤对该结构有影响（图1G）。

图1 BCCs沿着使者血管的腔外表面侵入LM

整合素α6在脑膜转移中的关键作用

进一步的实验中，研究团队利用CRISPR技术敲除了乳腺癌细胞中的整合素α6，发现这一改变显著抑制了小鼠模型中的脑膜定植，减少了脑膜疾病的发展，并延长了生存期（图2A, B, E, F）。组织学分析也证实了敲除整合素α6显著减少了脑膜转移（图2C, D, G, H）。相反，过表达整合素α6的乳腺癌细胞则增加了脑膜疾病（图2K）。这些结果表明，整合素α6是乳腺癌细胞脑膜转移的关键调节因子（图2）。

图2 整合素α6介导BCC向LM转移

GDNF和NCAM信号通路支持脑膜中的乳腺癌细胞生存

乳腺癌细胞进入脑膜后，与脑膜巨噬细胞共定位，并刺激其分泌GDNF。GDNF是一种在脑损伤时由反应性中枢神经系统的微胶质细胞和巨噬细胞分泌的神经营养因子，在健康成人大脑和脑膜中表达极少，但在脑膜疾病中由巨噬细胞高度表达（图3G, H）。此外，研究还发现，表达GDNF受体的乳腺癌细胞可以传导抗凋亡信号，增强其在营养匮乏环境中的生存能力。通过鞘内注射GDNF阻断剂、特异性敲除巨噬细胞中的GDNF或从乳腺癌细胞中删除NCAM，均可抑制脑膜内乳腺癌的生长（图4）。

图3 GDNF:NCAM信号传导增加了营养不良条件下BCC的存活率

患者样本中的整合素α6、NCAM和GDNF表达

研究者们在乳腺癌患者的脑膜转移样本中发现，整合素α6的表达与脑膜病变相关，并且这些病变高度富集于NCAM和GDNF的表达（图5）。这一发现在临床上具有重要意义，因为它表明这些分子标志物可能用于预测和治疗乳腺癌的脑膜转移。

图4 巨噬细胞衍生的GDNF促进LM生态位中BCC的存活

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总结讨论

研究探索了乳腺癌细胞通过利用骨髓至脑膜的神经信号通路进行转移的新机制，并揭示了GDNF和整合素α6信号在促进乳腺癌脑膜疾病中的作用。增进了我们对乳腺癌脑膜转移分子机制的理解，也为预测、预防和治疗乳腺癌脑膜转移提供了新的策略。未来的研究需要进一步探索其他可能支持脑膜疾病增殖的神经营养因子及其细胞来源，以及可能促进骨髓至脑膜之间血管迁移的替代分子机制。

参考文献

WHITELEY A E, MA D, WANG L, et al. Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis[J]. Science. 2024; 384(6702): eadh5548. DOI:10.1126/science.adh5548.

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编辑：赤芍

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