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导语：最近，一项发表在Cancer Cell杂志上的研究为我们揭示了随着年龄增长，乳腺组织中Midkine蛋白如何成为推动乳腺肿瘤发生的关键驱动力，还发现了Midkine蛋白在年轻女性中高表达与乳腺癌风险增加之间的联系。
2024年9月，Cancer Cell发表了题为“Midkine as a driver of age-related changes and increase in mammary tumorigenesis”的研究文章，旨在深入探索年龄增长如何通过Midkine蛋白促进乳腺肿瘤的发生和发展，揭示了年龄相关变化对乳腺腺体的影响，还确定了Midkine蛋白在年轻女性中高表达与乳腺癌风险增加之间的潜在联系。
研究背景
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，其发病率随年龄增长而上升。据估计，约70%的乳腺癌患者被诊断时年龄超过50岁，这表明年龄是乳腺癌发生的一个重要风险因素。既往的流行病学和生物学研究观察到，随着年龄的增长，乳腺组织会发生一系列结构和功能的变化，包括细胞增殖的增加、细胞身份的丧失（loss of luminal identity）以及免疫细胞组成的改变。这些变化可能共同作用，导致乳腺上皮细胞的癌变风险增加。
该研究聚焦于Midkine蛋白，这是一种与多种肿瘤发生发展相关的生长因子，探讨了其在年龄相关乳腺变化和乳腺癌风险中的作用。研究的发现可能为理解年龄如何影响乳腺癌风险提供新的见解，并为开发新的预防和治疗策略提供潜在的靶点。
研究设计
这项研究是一项基础研究，研究者们通过对不同年龄的大鼠进行组织学分析、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq），详细描述了乳腺腺体的细胞组成和分子特征随年龄的变化。通过给年轻大鼠注射Midkine蛋白，模拟了年龄相关的变化，并评估了这些变化对乳腺肿瘤发生的影响。研究还包括了对人类血液和乳腺组织中Midkine蛋白表达的分析，以及对乳腺癌患者样本的免疫荧光染色。
图1
研究结果
研究结果表明，随着年龄增长，大鼠乳腺腺体中上皮细胞增殖增加、腔面细胞身份丧失以及原始B细胞和T细胞比例下降。研究发现了一个在老年大鼠中特有的腔面祖细胞群体，其分子特征反映了癌前变化。Midkine蛋白的治疗能够通过激活PI3K-AKT-SREBF1信号通路，模拟年龄相关的变化，并促进亚硝基-N-甲基脲（NMU）诱导的乳腺肿瘤发生。在人类中，Midkine蛋白的水平随着年龄的增长而在血液和乳腺上皮中增加，而且在正常乳腺组织中MDK高表达的年轻女性中，乳腺癌风险更高。
年龄相关乳腺上皮细胞变化
研究结果揭示了随着年龄增长，大鼠乳腺腺体中上皮细胞增殖增加、腔面细胞身份丧失以及原始B细胞和T细胞比例下降。通过组织学分析（图1B）发现，随着年龄的增长，乳腺腺体出现了类似妊娠期增生的上皮变化，并伴随着周围基质的逐渐减少。免疫荧光分析显示，Ki67阳性的乳腺上皮细胞在22个月大的老年大鼠中显著增多，而ER和PR阳性细胞减少，HER2无变化（图1C）。此外，通过scRNA-seq和scATAC-seq测序，研究者们发现主要细胞群的变化，包括B细胞的显著减少和腔上皮细胞的转录变化（图1G和1H）。
图1 不同年龄大鼠乳腺单细胞转录组和染色质谱
Midkine蛋白的调控作用
研究发现，Midkine蛋白（Mdk）是一个随着年龄增长而上调的基因，它调节老年大鼠特有的腔面祖细胞（图2A-2C）。Midkine处理的年轻大鼠模拟了与年龄相关的变化，通过激活PI3K-AKT-SREBF1信号通路，促进了NMU诱导的乳腺肿瘤发生。在人类中，Midkine水平随着年龄的增长而在血液和乳腺上皮中增加，正常乳腺组织中MDK高表达与年轻女性的乳腺癌风险增加相关。
图2 乳腺上皮细胞转录组随年龄的变化
Midkine治疗对乳腺肿瘤发生的影响
通过给年轻大鼠注射Midkine蛋白，研究者们观察到与年龄相关的变化相似的转录组变化，包括上皮细胞比例的增加和B及原始T细胞比例的减少。Midkine处理的大鼠发展出更多的可触及乳腺肿瘤，并且肿瘤发生的时间更短（图6B）。这些肿瘤的增长率更快，导致存活时间缩短，且在终点时肿瘤的重量和体积显著大于对照组。
Midkine与肿瘤微环境的相互作用
在Midkine处理的大鼠中，研究者们还观察到肿瘤微环境中免疫细胞的变化，包括NK细胞和常规1型树突细胞（cDC1）的显著减少。这些变化可能与Midkine处理组肿瘤的更快生长速率有关，因为NK细胞比例与肿瘤生长速率呈负相关。
总结讨论
研究为我们提供了关于年龄增长如何增加乳腺癌风险的新见解。研究结果表明，Midkine蛋白不仅是年龄相关乳腺变化的生物标志物，也是乳腺癌风险和临床结果的预测因子，尤其是在年轻女性中。研究者们提出，Midkine蛋白可能通过影响乳腺上皮细胞的分化和增殖，促进癌前变化，从而增加乳腺癌的风险。此外，研究还指出，Midkine蛋白的表达与乳腺癌患者的预后相关，特别是在年轻患者中。这些发现为未来的研究提供了新的方向，即通过调节Midkine蛋白的水平来预防乳腺癌的发生和发展。
参考文献
YAN P, JIMENEZ ER, LI Z, et al. Midkine as a driver of age-related changes and increase in mammary tumorigenesis[J]. Cancer Cell. Published online September 26, 2024. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610824003507?via%3Dihub. DOI:10.1016/j.ccell.2024.09.002.
