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导语：本文深入探讨了C-JUN过表达CAR-T细胞在治疗急性髓系白血病（AML）中的应用,为AML患者提供了一种全新的靶向细胞治疗方案，有望改写AML患者的治疗前景。
研究背景
急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液恶性肿瘤，尽管治疗手段在不断进步，但对于复发或难治性（r/r）AML患者，长期预后依然不佳。传统的化疗和造血干细胞移植（SCT）为某些患者提供了治疗选择，但并非所有患者都适合或能从这些治疗中获益。因此，发展新的靶向治疗手段以应对AML的治疗挑战具有重要的临床意义。2024年7月Nat Commun杂志发表了一篇题为“C-JUN Overexpressing CAR-T Cells in Acute Myeloid Leukemia：Preclinical Characterization and Phase Ⅰ Trial”的文章，为我们提供了CAR-T细胞治疗AML的新视角和新策略。
研究方法
本研究是一项开放标签、非随机化、Ⅰ期临床试验，旨在评估C-JUN过表达CAR-T细胞在治疗AML中的安全性和有效性。研究纳入了4例患者，他们均接受了化疗并且淋巴细胞减少，随后接受了剂量为0.5×106（±20%）CAR-T细胞/kg的治疗。主要研究指标为安全性，次要研究指标为有效性，包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性、剂量限制毒性（DLT）及治疗反应等。
研究结果
CAR-T细胞在AML中的活性受损
本研究首先指出，与B细胞白血病相比，CAR-T细胞在AML患者中表现出激活和细胞毒性功能受损。其中，与Nalm6CD33共培养的CAR-T细胞相比，U937CD33共培养的CAR-T细胞激活标志物CD25和CD69、效应分子干扰素-γ（IFN-γ）、颗粒酶B、白介素-2（IL-2）表达水平低。
C-JUN过表达可恢复CAR-T细胞的抗肿瘤功能
研究中一个关键发现是，C-JUN过表达能够最大限度地恢复CAR-T细胞的抗肿瘤功能。通过动物实验确认，C-JUN过表达通过重新激活细胞内的丝裂原激活蛋白激酶（ERK）或转录激活，增加了共刺激分子和细胞因子的表达，这一过程独立于抗耗竭作用。具体数据表明，C-JUN过表达CAR-T细胞在体内显示出更高的细胞毒性、更多的细胞计数及更高的增殖率。
临床试验的初步结果
在临床试验中，4例接受C-JUN过表达CAR-T细胞治疗的AML患者中，一例出现了4级（DLT）CRS，而其他3例患者出现了1～2级的CRS。在治疗反应方面，两例患者在治疗后达到了无微小残留疾病的完全缓解（CRi），并持续至第30天。此外，一例患者在第15天达到了部分缓解（PR），但在第30天疾病复发，后经过第二次输注达到CRi。
安全性和有效性的综合评估
尽管C-JUN过表达的CAR-T细胞在临床试验中显示出一定的疗效，但研究因安全问题而暂停。特别是，一名患者出现了严重的CRS，尽管经过抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗后症状得到缓解（表1）。此外，所有患者在治疗后均出现了2～4级的中性粒细胞减少症、单核细胞减少症及血小板减少症。
表1 患者的基线特征和临床结果
总结
本研究针对AML治疗中的CAR-T细胞功能恢复进行了深入的机制探讨，并在Ⅰ期临床试验中验证了C-JUN过表达CAR-T细胞的安全性和有效性。尽管研究因严重的CRS和感染问题而暂停，但其初步结果为未来AML的CAR-T细胞治疗提供了宝贵的信息和研究方向。特别是在T细胞激活和抗肿瘤功能受损的背景下，C-JUN的过表达可能为提高CAR-T细胞治疗效果提供了一种新的策略。
参考文献
ZUO S, LI C, SUN X, DENG B, et al. C-JUN overexpressing CAR-T cells in acute myeloid leukemia: preclinical characterization and phase Ⅰ trial[J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 6155. DOI: 10.1038/s41467-024-50485-9.
