陈亚红教授：慢性阻塞性肺疾病全球创议2025更新要点解读

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肺功能轨迹：发育和衰老

正常人肺的生长和成熟延续至20~25岁（女性更早），此时肺功能达到巅峰。经过较短的平台期，进入由于肺生理性衰老导致的轻度肺功能下降阶段。这种正常肺功能轨迹可由于妊娠期、出生期、儿童期和青春期发生的不良事件影响肺生长进程，继而影响肺功能峰值，缩短平台期，甚至加速衰老期，即随着年龄的增长，肺功能下降的正常速率加快。因此，不同个体在其一生中可能遵循不同的肺功能变化轨迹，既可能低于也可能高于正常轨迹。

目前循证医学证据已充分证实，高于正常轨迹的个体更有可能实现健康老龄化，而低于正常轨迹的个体则患有呼吸、心血管及代谢疾病的风险增高，且早逝的概率更大。从这个角度来看，肺功能健康可以视为整体健康的标志。欧洲呼吸学会网站（gli-calculator.ersnet.org/lung_tracker/）现已提供免费下载软件，用户可利用该软件长期可视化和监测肺功能改变。

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微生态失衡

已有研究发现，慢阻肺病患者的多个部位（包括气道）存在微生物群平衡的破坏，亦即微生态失衡。诸如吸烟和早产等不同的慢阻肺病风险因素会影响黏膜免疫，进而改变肠道和气道的微生物群。两者通过免疫互作以及微生物代谢物和多肽等相互作用，形成所谓的“肠-肺轴”。微生态失衡与慢阻肺病的发生以及急性加重等疾病特征相关，可能是通过破坏黏膜防御（形成恶性循环）及诱导免疫反应从而刺激肺部炎症。在病毒感染后和急性加重期间，慢阻肺病微生物群特征会发生变化，且抗生素、口服或吸入性糖皮质激素的使用会引发不同的改变。总体来看，微生态失衡可能在慢阻肺病的发生发展中起到一定作用，但目前纵向数据和干预性研究仍较少，需要进一步研究以明确因果关系，并探索其在预后、诊断或治疗中的潜在应用。

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肺功能检查更新

GOLD2025更新了肺功能检查的信息，目录中增加了新的小节“吸入支气管舒张剂前、后的肺功能检查”“定义气流阻塞的肺功能检查标准”“肺功能参考值的解释”“气流阻塞严重程度分期”和“新型冠状病毒感染（COVID-19）”，并增加了更多关于正常值下限（LLN）、Z值（观察值和测量均值之差与标准差的比值）和参考值的信息。

GOLD2025增加了新的图2.6（图1）用以说明吸入支气管舒张剂前、后的肺功能检查流程。吸入支气管舒张剂前的肺功能检查可以用于初步评估有临床表现的患者是否存在气流受限。如果吸入支气管舒张剂前肺功能结果未显示气道阻塞[一秒用力呼气容积（FEV₁）/用力肺活量（FVC）≥0.7]，则无须进行吸入支气管舒张剂后的肺功能检查，除非该患者在临床上高度怀疑慢阻肺病，如低FEV₁或临床症状多。这类患者建议行支气管舒张试验，其FEV₁/FVC结果可能因容积效应而发生变化（FEV₁/FVC＜0.7），并需要进一步对病因进行调查和随访，包括重复的肺功能检查。如果使用支气管舒张剂前的肺功能结果已经显示有气流受限，则应使用吸入支气管舒张剂后的测定值来诊断慢阻肺病。吸入支气管舒张剂前FEV₁/FVC＜0.7而吸入支气管舒张剂后FEV₁/FVC≥0.7的个体未来进展为慢阻肺病的风险很大，尤其对于吸入支气管舒张剂后FEV₁/FVC在0.6~0.8的患者，未来可能发生持续的吸入支气管舒张剂后FEV₁/FVC＜0.7。当患者存在上述情况或有慢阻肺病危险因素的时候应密切随访并进行重复评估。

图1 吸入支气管舒张剂前、后的肺功能检查

与GOLD2024相比，GOLD2025强调了使用Z值是使用LLN值的一种等效方法。LLN值基于正态分布，并将底部5%的人群归类为异常。Z值为-1.645，相当于第5个百分位数。从科学或临床的角度来看，很难确定这些标准中的哪一项将提供最佳的慢阻肺病诊断准确性。全球肺功能创议（GlobalLungInitiative，GLI）比较了使用Z值和使用固定比值解读肺功能测定结果的差异，同LLN一样，发现它们对部分患者的分类并不一致，但这是否具有临床意义仍不确定。

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慢阻肺病的心血管风险

GOLD2025在初始评估部分增加了慢阻肺病心血管风险这一小节，分为慢阻肺病临床稳定期和急性加重期两部分进行介绍。

临床稳定期

慢阻肺病患者心血管疾病（CVD）发病率较高，包括高血压、冠心病、心衰和心律失常等，是慢阻肺病患者的主要死因。慢阻肺病和CVD的共存机制复杂，包括两者具有共同的危险因素（如衰老、吸烟），而慢阻肺病引起的持续性全身炎症、肺换气异常、肺过度充气以及劳力性呼吸困难会导致CVD的发生。此外，CVD也可能通过多种潜在机制导致慢阻肺病患者健康状况恶化，包括由于心肌收缩力异常引起的肺泡和支气管水肿、毛细血管后肺动脉高压以及骨骼肌氧输送减少导致的患者体力活动减少。因此需要对慢阻肺病患者是否存在重大CVD进行检查并治疗。GOLD2025强调，在普通人群中使用的既定心血管风险评分，如弗雷明翰（Framingham）或QRisk评分，可能会低估慢阻肺病患者的CVD风险。另外，肺功能指标（如FEV₁）的纳入可能会增加标准心血管风险评分的预测价值，这些都值得进一步研究。

急性加重期

GOLD2025主要介绍了在慢阻肺病急性加重（Exacerbations of COPD,ECOPD）发作期间和之后，心肌梗死、心律失常和卒中等急性心血管事件的风险进一步增加，而且这种风险在出院后的最初几周仍然很高，甚至在一年后仍然显著增加。

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CT评估内容

GOLD2025将原影像学检查的计算机体层摄影（CT）段落细分为4小部分，更加细致地介绍了CT在慢阻肺病评估中的作用。GOLD2025指出，肺低衰减区域百分比（定义为密度≤－950亨氏单位的像素百分比）是CT上客观量化肺气肿的最常用方法。CT所反映的肺气肿与气流阻塞等肺部病理生理学指标所反映的肺气肿相关，也与症状、急性加重、肺癌风险、疾病进展和死亡风险的增加相关。此外，GOLD2025新增了美国癌症协会的建议，即年龄在50~80岁之间、有20包年吸烟史的个人，无论戒烟多少年，都应考虑通过CT来筛查肺癌。与慢阻肺病相关的其他CT特征还包括气道异常。约30%的慢阻肺病患者CT可见支气管扩张。GOLD2025补充了气道黏液栓也可在CT上显示并计数，从而创建黏液栓评分。胸部CT还可提供更多慢阻肺病合并症的信息，包括冠状动脉钙化、肺动脉扩张、骨密度、肌肉量、肺间质异常、食管裂孔疝和肝脏脂肪变性等。总之，对于存在持续急性加重、症状与肺功能结果不成比例、FEV₁占预计值%＜45%且伴有显著过度充气，或者符合肺癌筛查标准的患者，均应考虑胸部CT影像检查。

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气候变化与慢阻肺病

气候变化会导致极端天气事件频发，如高温、严寒、雷暴、沙尘暴等，对全球各地的死亡率均有显著影响。人群研究的结果显示，慢阻肺病患者因暴露于高温和寒冷而面临更高的死亡风险，其中寒冷导致的死亡风险高于高温。除了对死亡率的影响外，较高的室外温度与慢阻肺病患者住院风险增加相关，而较低的室外温度与急性加重风险增加相关。在个体水平对慢阻肺病患者的肺功能、症状与空气温度之间的关系进行的研究表明，室外温度较高与呼吸困难增加相关。室内温度较高与症状增多和短效β₂受体激动剂（SABA）使用增加相关。室内和室外温度较低则与咳嗽和咳痰增加、SABA使用增加以及FEV₁下降相关。在秋季、冬季和春季（平均室外最低温度为2.9℃，最高温度为10.1℃）室内温度≥21℃至少9小时的条件下，患者的健康状况较好。

气候变化对空气质量也有重大影响。臭氧水平与温度密切相关，因为它的产生取决于高温和阳光；而空气污染物的产生和扩散可能受到当地风、太阳辐射和降水模式的影响，特别是在城市地区。几项研究观察了空气污染和温度对慢阻肺病患者的交互影响。高温和空气污染对一般人群的死亡率和住院率具有协同效应。在寒冷情况或冬季，污染物对慢阻肺病患者住院和急诊的影响更大。包括PM2.5、NO₂和臭氧在内的室外空气污染物不会加重室外温度对症状的影响，但较高的室内PM2.5和NO₂浓度会放大较高的室内温度对症状带来的有害影响。目前关于温度和污染物对慢阻肺病患者症状和急性加重的相互作用的研究结果相互矛盾，这可能在一定程度上反映了影响暴露的行为差异，如避免外出、开窗和使用空调。慢阻肺病患者应根据世界卫生组织的建议，在寒冷天气保持室内温度高于18℃，在高温期间保持室内温度低于32℃，以减少不良健康影响。

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疫苗接种

GOLD2025根据最新美国疾病与预防控制中心（CDC）疫苗接种推荐指南对此部分进行更新，新增有关肺炎球菌疫苗的说明（PCV20覆盖了58%的菌株，而PCV21覆盖了84%的成人侵袭性菌株）。关于呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，新增相关流行病学证据，指出RSV感染与慢阻肺病急性加重相关。此外，增加说明COVID-19疫苗对需要住院、入住重症监护病房（ICU）或急诊科或急诊就诊的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染非常有效，包括慢性呼吸系统疾病患者。

03

随访期药物治疗

无论慢阻肺病患者初始治疗时的GOLD分期如何，随访期药物治疗方案可应用于任何已接受维持治疗的患者。如果初始治疗有效，则维持初始治疗方案。如果初始治疗无效，对于正在接受支气管舒张剂单药治疗的持续性呼吸困难或运动受限的患者，建议使用两种长效支气管舒张剂；如果加入第二种长效支气管舒张剂仍无法改善症状，建议考虑添加恩塞芬汀（如有）。如果患者接受LABA+LAMA+ICS治疗[或血嗜酸性粒细胞计数（EOS）＜100个/μl的患者]仍出现急性加重，对于其中EOS≥300个/μl且有慢性支气管炎症状的患者可考虑加用度普利尤单抗。

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肺康复治疗、教育和自我管理

目前研究最多的慢阻肺病远程医疗模式是肺康复和自我管理干预。肺康复是慢阻肺病远程医疗领域中研究质量最高的。一份临床实践指南报道，远程康复可以达到与面对面、中心肺康复相似的临床结局。建议为稳定期慢性呼吸系统疾病（尤其是慢阻肺病）的成人提供基于中心的肺康复或远程康复的选择。自我管理干预既改善了生活质量，又减少了住院次数。使用信息通信技术的远程教育和自我管理有可能缓解卫生从业者的工作压力，并改变了患者健康监测和为其提供医疗保健的方式。尽管目前在自我管理方面取得了许多进展，但使用数字技术进行远程自我管理仍存在许多尚未解决的问题和局限性。

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LABA+ICS患者停用ICS

在接受LABA+ICS治疗的患者中（图2），停用ICS对肺功能、症状和（或）急性加重的风险没有影响。最近的大型观察性队列对于停用ICS是否会对三联用药患者产生影响颇有争议。两项研究表明，停用ICS并未导致肺功能恶化或急性加重。另外，来自于西班牙的回顾性数据表明，停用ICS与急性加重、医疗资源利用和成本增加相关。这些差异可能源于分析方法的不同，例如混杂因素的存在。对于合并重症肺炎或真菌、分枝杆菌感染风险高的慢阻肺病患者，应考虑停用ICS，以降低其他感染的风险。血嗜酸性粒细胞计数≥300个/μl是停用ICS后不良结局风险增加的指标。

* 患者之前发生过急性加重且LABA+ICS治疗效果良好

图2 当前使用LABA+ICS患者的管理

06

恩塞芬汀与度普利尤单抗

恩塞芬汀是一种新型的、第一种吸入型PDE3和PDE4双重抑制剂，具有抗炎活性和支气管扩张作用。抑制PDE3可通过调节环鸟苷酸水平引起平滑肌舒张。在平行对照3期临床试验中，通过标准雾化器给药的恩塞芬汀显著改善了肺功能和呼吸困难，但对生活质量的影响不一致。此外，这些研究的设计目的并非评估在LABA+LAMA或LABA+LAMA+ICS基础上加用恩塞芬汀的影响，因此难以在治疗方案中完全确定该药物的作用。研究未发现安全性或耐受性问题。恩塞芬汀目前只在美国上市。

度普利尤单抗是一种完全人源性单克隆抗体，可阻断白介素-4和白介素-13的共享受体成分。在两项大型、3期、双盲、随机试验中，在接受LABA+LAMA+ICS治疗的慢阻肺病、慢性支气管炎、在过去一年内有≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重病史以及血嗜酸性粒细胞计数≥300个/μl的患者中，接受度普利尤单抗治疗的患者在52周内，急性加重的发作更少，肺功能更好，健康状况发生显著改善。

与GOLD2024相比，GOLD2025修订并更新了降低慢阻肺病急性加重风险的措施（表1）和慢阻肺病急性加重的诊断和评估，并在慢阻肺病急性加重的心肺风险及全身性糖皮质激素治疗中增添了几项研究。

表1 降低慢阻肺病急性加重风险的措施

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慢阻肺病合并肺动脉高压（PH-COPD）

在慢阻肺病合并症中，GOLD2025新增有关肺动脉高压的说明（表2）。肺动脉高压（PH）定义为平均肺动脉压（mPAP）＞20mmHg，需通过右心导管检查进行评估。PH根据不同的病理生理机制、临床表现及治疗方式，分为五个不同的组别：动脉型肺动脉高压（PAH，第1组）、与左心疾病相关的PH（第2组）、与肺部疾病和（或）低氧相关的PH（第3组）、慢性血栓栓塞性PH（CTEPH，第4组）以及机制不明和（或）多因素引起的PH（第5组）。所有PH类型均可在慢阻肺病患者中发现并确诊。慢阻肺病患者通常伴有多种合并症和风险暴露因素，可能加重肺血管疾病的发生。因此，在慢阻肺病患者中诊断PH时，需要仔细分析导致mPAP升高的可能机制。这对于识别PH-COPD患者的可治疗特质至关重要。例如，CTEPH是一种在40岁以上患者中更为常见且可治疗的PH，并可能在慢阻肺病患者中被检测到。

表2 慢阻肺病合并肺动脉高压患者的可治疗特质及管理建议

PH-COPD患者的其中一个亚组表现出更为严重的PH，这在临床上尤为重要，因为PH可能是导致这些患者预后不良的主要因素。2022年ESC/ERSPH指南将重度PH-COPD定义为肺血管阻力（PVR）＞5WU。重度PH-COPD较为罕见，仅影响约5%的慢阻肺病患者。PH的严重程度是慢阻肺病预后的独立危险因素。患有重度PH-COPD的患者通常表现为轻中度气流受限、无或仅有轻微的高碳酸血症、一氧化碳弥散量（DLco）低于45%预测值，以及循环运动受限。对于这种慢阻肺病患者的表型，建议使用“肺血管表型”这一术语。

超声心动图是评估PH及其严重程度的最佳无创工具。此外，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）升高以及高分辨率（HR）CT上肺动脉和主动脉直径比值（PA:Ao比值）增大提示可能存在PH-COPD。值得注意的是，肺动脉直径也与慢阻肺病急性加重的风险相关。PH-COPD患者应转诊至具有呼吸系统疾病治疗经验的PH中心，接受右心导管检查和多学科评估，以指导治疗决策。建议对低氧血症患者进行长期氧疗。当慢阻肺病患者确诊PAH时，其治疗应遵循2022年ESC/ERS指南。对于这类患者，首选的治疗方案是初始单药治疗，如果达不到治疗目标，再进行谨慎的序贯联合治疗。当慢阻肺病患者确诊CTEPH时，需要多学科团队的评估来考虑是否需要进行肺动脉内膜切除术、血管成形术和（或）PH药物治疗。非重度PH-COPD患者不建议使用PAH药物。对于重度PH-COPD患者，建议采用个体化治疗方法。在临床实践中，常使用磷酸二酯酶5抑制剂。然而，PERFECT试验的结果显示，吸入曲前列环素并没有临床疗效且存在不良反应。因此，应鼓励进一步开展设计完善的随机对照试验，以便为在PH-COPD患者中使用或不使用PAH药物提供更为可靠的建议。

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COVID-19和慢阻肺病

原GOLD2024第六章节COVID-19与慢阻肺病迁移至GOLD2025第五章节，并入慢阻肺病合并症范畴；远程患者随访的内容则迁移至第三章。

对于新发症状或原有呼吸道症状加重、发热和（或）可能出现与COVID-19相关的其他任何症状（即使这些症状较轻）的慢阻肺病患者，应检测其是否可能感染SARS-CoV-2。这些患者应继续按照医嘱接受口服和吸入药物治疗慢阻肺病。保持物理距离并采取防护措施，或就地隔离，均不应导致这些患者被社会孤立和丧失活动能力。患者应通过远程通讯与朋友和家人保持联系，并继续保持积极心态，同时确保具有充足的药物。

COVID-19感染症状与慢阻肺病的常见症状可能难以区分。超过60%的COVID-19患者发生咳嗽和呼吸困难，通常还伴有发热（＞60%）以及疲劳、意识障碍、腹泻、恶心、呕吐、肌肉酸痛、嗅觉丧失、味觉障碍和头痛。在COVID-19患者中，最初的症状可能较轻，但肺功能可能会迅速恶化。症状较轻的前驱症状对于有潜在慢阻肺病的患者来说尤其棘手，因为他们的肺储备功能可能已经下降。缺乏对前驱症状的识别可能会延误早期诊断。数据表明，出现急性加重和疑似感染COVID-19的慢阻肺病患者很少评估前驱症状。对于出现急性加重症状（尤其是伴有发热、味觉或嗅觉受损或胃肠道不适）的慢阻肺病患者，始终要高度警惕COVID-19。

本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会编委

北京大学第三医院陈亚红教授组稿

编辑 元璐

审核 李妍 郑桂香

排版 蒋雨彤

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