前言
肺癌是临床最常见的恶性肿瘤。2022年国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据显示，肺癌发病率、死亡率仍位居我国恶性肿瘤首位，我国肺癌疾病负担严重。MET靶点被认为是继EGFR、ALK和ROS1靶点之后在非小细胞肺癌（NSCLC）中的另一个重要肿瘤驱动基因和治疗靶点；MET异常包括MET基因第14号外显子跳跃突变、MET基因扩增、MET基因点突变、MET基因融合及MET蛋白过表达等。MET基因的异常改变不仅与肺癌的增殖、迁移以及血管生成密切相关，也是EGFR-TKI治疗后重要的获得性耐药机制，无疑成为目前临床研究中关注的重点和难点。
2023年11月16日，国家药品监督管理局批准了Ⅰ类创新药伯瑞替尼用于治疗具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。2024年11月伯瑞替尼非小细胞肺癌（NSCLC）和脑胶质瘤适应症被纳入国家医保目录（详见页尾），体现出国家对创新药研发的高度重视与支持。正式纳入医保后的首日，全国多地首张医保处方的落地，标志着伯瑞替尼迅速实现了广泛的临床可及，惠及广大的MET ex14跳突NSCLC患者。全面认识和掌握伯瑞替尼的疗效与安全性特点，科学合理应用于临床实践，将有助于晚期NSCLC诊疗水平的进一步提高。
伯瑞替尼医保首方落地，我国创新高选择性c-MET抑制剂惠及广大METex14跳突NSCLC患者！
《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(2024年）中，由北京鞍石生物科技股份有限公司全资子公司北京浦润奥生物科技有限责任公司研发的中国原研的新型MET抑制剂万比锐®（伯瑞替尼肠溶胶囊，以下称“伯瑞替尼”）成功纳入医保。此次，伯瑞替尼非小细胞肺癌和脑胶质瘤适应症为首次纳入国家医保药品目录。伯瑞替尼作为我国自主研发的1类新药，是一种高选择性的c-MET抑制剂，于2023年11月16日获批用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子 14 跳变的局部晚期或转移性NSCLC患者。2025年1月1日伯瑞替尼全国多地医保处方成功落地将进一步减少患者的经济负担，为更多MET ex14跳突NSCLC患者带来更广泛的生存获益。
创新药物分子结构设计，兼顾有效性与安全性
相较于Ia类MET-TKI，Ib类MET-TKI具有更高的药物选择性。伯瑞替尼作为新一代Ib类MET-TKI，具有独特的药学优势特性。脑转移是MET ex14跳突NSCLC的常见情况，而亲脂性是影响药物通过血脑屏障的主要因素，伯瑞替尼分子中的二氟甲基取代基、环丙基结构增强了药物的亲脂性，适宜的亲脂性一方面能够增强药物的血脑屏障渗透；另一方面能够提高药物的吸收，降低恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。
此外，伯瑞替尼分子中的二氟甲基取代基可以降低三唑并哒嗪的电子云密度，与c-MET关键残基Tyr1230发生π-π堆叠，特异性结合稳定MET激酶自抑制构象，使MET蛋白难以激活，从而产生高选择性抑制。且伯瑞替尼的N-甲基吡唑结构与c-Met蛋白铰链区具有更低的结合自由能，进一步增强了结合亲和力。
图4. 伯瑞替尼分子结构与优势
立足MET ex14跳突NSCLC患者临床治疗需求，研究数据优异
KUNPENG研究是一项开放、多中心单臂临床注册Ⅱ期研究，评估伯瑞替尼在局部晚期或转移性c-MET突变的NSCLC患者中的疗效和安全性。相关研究数据已在2023年ESMO大会中首次公布，且正式发表于国际权威期刊Journal of Clinical Oncology（IF=42.1）。
图1. KUNPENG研究设计
2024ASCO大会中重点更新了其随访2.5年的研究数据，研究入组一线和二线及以上的患者，BIRC评估的整体人群客观缓解率(ORR)为75%， 疾病控制率（DCR）为96.2%，中位缓解持续时间(mDoR)、中位缓解时间(mTTR)为1.0个月；中位无进展生存期（mPFS）为14.3个月，中位总生存期（mOS）为20.3个月，3年OS率达到35.1%。无论初治还是经治患者，均显著获益，初治患者mPFS为14.5个月，中位OS为20.3个月，3年OS率达38.2%。经治患者的mPFS为7.7个月，中位OS为20.7个月，3年OS率达29.4%。
图2. KUNPENG研究PFS与OS结果
伯瑞替尼对于少见亚组人群，包括伴MET扩增、脑转移、肝转移以及≥75岁人群的治疗效果同样优异，尤其是针对≥75岁的高龄人群，mPFS达到18.2个月，mOS达到20.3个月，伯瑞替尼对老年患者的疗效突出；毒性谱方面，伯瑞替尼未表现出新的安全信号，常见外周水肿，低白蛋白血症、低蛋白血症和贫血等，且多为1-2级，临床易处理，伯瑞替尼耐受性良好，有利于提高患者治疗依从性，保障生活质量。
图3. BIRC与INV评估的亚组分析结果
总结
伯瑞替尼作为一种具有高度选择性的MET抑制剂，在非小细胞肺癌治疗领域内已展现出令人瞩目的疗效，其被纳入最新版国家医保药品目录并于2025年1月1日正式执行。鉴于MET靶向治疗的快速发展，对于MET突变高发群体，如肺肉瘤样癌、EGFR TKI靶向治疗后出现耐药的患者，应积极展开MET异常的检测，以促进肺癌精准医疗的实施与发展。随着2024年版国家医保药品目录正式落地，伯瑞替尼将惠及更多MET ex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，点亮长生存希望。
国家医保局 人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》的通知https://www.nhsa.gov.cn/art/2024/11/28/art_104_14886.html
伯瑞替尼肠溶胶囊说明书：
【适应症】
非小细胞肺癌
本品用于治疗具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
本适应症是基于一项单臂临床试验的结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性临床试验的临床获益。
脑胶质瘤
既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤(WHO 4级)或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。
