上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授作“原发性胆汁性胆管炎发病机制与诊治进展”学术分享，肝胆相照平台特将内容整理成文，以供临床参考。
一、PBC发病机制
PBC发病率呈逐年上升趋势，是遗传易感个体在环境因素诱发下发生的自身免疫介导的胆管损伤，目前PBC的发病机制尚未明确，需要临床上进一步研究。
一项针对2000余例PBC患者的GWAS研究发现14个遗传位点，其中6个为首次报道，提示IL21、IL21R、ARID3A与PBC的发病有关(图1)。
图1 中国人群全基因组分型数据分析结果
一项针对ARID3A的基因功能研究的结果提示，通过Luciferace reporter assay、Allele-specific ChIP、Genome-editing等方法，发现SMP出现了PBC危险变异，上调了ARID3A基因的表达。在人群当中发现，C allele基因型ARID3A表达较高，A allele基因型ARID3A表达较低，疾病严重程度也相对较低(图2)。
图2 PBC遗传易感位点功能研究
一项针对小鼠的特异性敲除髓系细胞ARID3A的研究发现，小鼠炎症、纤维化、胆管反应都有所减轻(图3)。同时另外一项研究发现，在敲除小鼠的髓系细胞ARID3A后，浸润小鼠肝脏的巨噬细胞数量下降(图4)。
图3
图4
随后，试验对特异性敲除髓系细胞ARID3A的小鼠和非特异性敲除髓系细胞ARID3A的小鼠进行基因检测。结果发现特异性敲除该基因后，小鼠吞噬细胞的吞噬功能明显下调，吞噬病原体颗粒的能力没有明显差异，吞噬凋亡细胞的能力显著上调。
另外发现，特异性敲除髓系细胞ARID3A的小鼠体内Mertk(巨噬细胞分泌的一个重要受体)的表达上调，结论：ARID3A作为Mertk的负转录因子，可抑制Mertk的表达。
总体来说，在正常情况下，ARID3A表达能力较低，Mertk表达能力较高；在胆汁淤积的情况下，ARID3A表达能力较高，此时Mertk的表达被抑制，对凋亡小体的吞噬功能下降(图5)。
图5
另外，研究发现PBC中CD103+组织驻留记忆性T细胞的自身抗原特异性及其代谢调控特征：
(1) 在PBC肝脏中CD103+TRM细胞显著扩增，并处于过度活化状态，它们是PDC-E2特异性自身反应性CD8+T细胞的主要组成部分；
(2) 在持续自身抗原刺激下，CD103+TRM细胞仍维持活跃的氧化磷酸化(OXPHOS)代谢通量，在这一过程中，它们需要dNTP池消毒酶NUDT1来抵抗氧化DNA损伤；
(3) NUDT1基因敲除或药理性抑制NUDT1均可显著抑制CD103+TRM细胞的扩增；
(4) 在体外和体内实验条件下，NUDT1相关的DNA损伤抗性都可以通过PART1-TGFβR信号通路促进CD103+TRM细胞的组织驻留表型与长期存活。
在损伤过程中，P4HA2诱导肝脏胆管反应和胆汁淤积性肝纤维化，P4HA2发挥促胆管反应的作用(图6)。
图6
在肠道菌群的研究基础上做多组学分析，揭示PBC宿主-微生物互作关系，系统地阐述了PBC肠道菌群的组成性和功能性紊乱；通过宏基因组，将PBC肠道菌群的基因分型分为2个亚型：梭菌驱动亚型、低梭菌亚型，低梭菌亚型预示着治疗疗效欠佳；低梭菌亚型的免疫调节微生物活动下降，有氧呼吸增强。
本研究深化了对于PBC肠道菌群紊乱的理解，为基于微生物组的个体化精准治疗提供了一个框架(图7)。
图7 各阶段PBC典型组织学特点
二、PBC诊断标准
PBC的诊断，符合下列三项标准的至少两项即可诊断：
(1) 胆汁淤积生化学证据(主要表现为ALP和GGT升高)，并影像学检查排除肝外胆管阻塞；
(2) AMA阳性或其他PBC特异性ANA，如抗sp100或抗gp210阳性；
(3) 组织学表现为主要影响小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。
三、PBC治疗进展
1、一线治疗：熊去氧胆酸(UDCA)
目前PBC的治疗策略是针对胆汁酸代谢的调整，一线治疗药物是UDCA，推荐剂量为13-15 mg·kg－1·d－1(图8)。
图8 PBC处理策略
UDCA的药物耐受性良好，患者经规范剂量治疗后可有效改善生物化学指标，延缓疾病进展，并提高生存率。无论患者治疗后应答如何，UDCA的使用都能延长PBC患者的无肝移植生存。部分PBC患者对UDCA单药治疗应答不完全，患者生存期可能相对缩短，但与不使用UDCA治疗患者相比，其生存期显著得到改善(图9)。
图9
随着UDCA这一基石药物在PBC患者中的广泛使用，"UDCA治疗应答"不仅体现在患者肝功能指标的好转，其对患者长期预后也具有重要影响。研究表明，UDCA应答与代偿期肝硬化PBC患者死亡率下降有关。根据"巴黎Ⅱ标准"，PBC早期患者如满足UDCA治疗1年后血清ALP<1.5×ULN且胆红素水平在正常参考值范围内，则其生存期与健康对照人群并无明显差异(图10)。
图10 UDCA生化应答的判断标准
马雄教授团队研究表明，GLOBE和UK-PBC评分系统对我国PBC患者预后也有较高的预测价值（受试者操作特征曲线的曲线下面积>0.9），且针对抗gp210抗体阳性的PBC患者的预测准确性更高(图11)。
图11 PBC危险分层的连续性积分系统
2、二线治疗
(1) 奥贝胆酸(OCA)：用OCA 5-10mg滴定或者OCA 10mg对PBC患者进行12个月的治疗，可使40％的PBC患者达到满意的治疗终点。
(2) 苯扎贝特(PPAR激动剂)：可通过激动PPARs或PXR来调控胆汁代谢，进而改善胆汁淤积。
研究发现，使用苯扎贝特治疗组在治疗24个月后，总胆红素、碱性磷酸酶、ALT/AST、凝血酶原指数等指标恢复至正常水平的患者可达31％，碱性磷酸酶恢复正常的患者占比为67％；而未使用苯扎贝特治疗的安慰剂组，总胆红素、碱性磷酸酶、ALT/AST、凝血酶原指数等指标恢复至正常水平的患者为0％，碱性磷酸酶恢复正常的患者占比为2％。
另外有研究发现，使用苯扎贝特治疗与使用OCA治疗的患者相比，使用苯扎贝特治疗的患者瘙痒症状可明显改善，而OCA可能会加重患者的瘙痒症状。
一项来自日本的回顾性研究提示，苯扎贝特联合UDCA治疗，可以改善患者的长期预后(图12-13)。
图12
图13 联合治疗12月时，OCA和苯扎贝特疗效比较
➢非甾体类FXR激动剂CS0159治疗难治性PBCⅡ期临床研究：
• 一项由马雄教授团队牵头，联合全国多家单位进行非甾体类FXR激动剂CS0159治疗难治性PBC Ⅱ期临床研究，PPAR的新型制剂(α/δ的双向激动药物)目前在做二期及三期的临床研究，对于缓解患者瘙痒症状方面效果相对较好(图14)。
图14
• Hirschfied教授团队牵头展开布地奈德联合UDCA治疗炎症活动/应答不佳PBC患者相关研究，结果提示与安慰剂组相比，使用布地奈德联合UDCA治疗的患者碱性磷酸酶水平得到改善或者恢复正常的比例有所上升。
• 马雄教授团队针对中度以上界面炎PBC患者设计了一项回顾性研究，共纳入198例患者，其中166例患者在UDCA治疗的基础上加用免疫抑制剂治疗，32例患者仅用UDCA治疗。研究结果可见，使用UDCA+免疫抑制剂治疗组生化改善较为明显(图15)。
图15 生化应答
临床发现，部分G3S3的患者经过UDCA+免疫抑制剂治疗后可变为G1S1，仅用UDCA治疗的患者组无明显改善。另外，52％的患者经过UDCA+免疫抑制剂治疗后纤维化得到逆转，而用UDCA治疗的患者组，仅6.3％的患者纤维化得到逆转，两组对比差异显著(图16)。同时，伴有中重度界面性肝炎的PBC患者的长期预后得到显著改善。
图16 肝组织学应答
图17
目前，PBC新药在临床上使用比较活跃(图17)，有很多药物正在用于管线的治疗中，也为应答不佳的患者治疗提供了更多的治疗“武器”进行干预。
专家简介
马雄教授
• 主任医师，博士生导师，二级教授
• 国家杰出青年科学基金获得者，国家百千万人才工程人选
• 上海交通大学特聘教授，二级教授
• 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主任
• 上海交通大学医学院附属仁济医院衰老与组织修复研究院 院长
• 上海市消化疾病研究所副所长
• 上海疑难肝病联盟（CCLD）共同主席
• 国际自身免疫性肝炎组织委员，全球PBC研究组织委员
• 中华医学会肝脏病学分会委员兼副秘书长
• 中华老年医学会消化分会副会长
• 上海市临床研究学术委员会委员
• 上海市医学会肝病专科委员会副主任委员
• 《国际消化病杂志》主编，《胃肠病学》副主编
• Journal of Gastroenterology & Hepatology 副主编
整理 | 肝胆相照
审校 | 马雄教授
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