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近期，《Nature Mental Health》杂志上发表的一项突破性研究深入探讨了童年逆境与青少年抑郁症状之间的联系，并揭示了DNA甲基化（DNAm）在其中的中介作用。该研究由哈佛大学医学院麻省总医院的Erin C. Dunn和Alexandre A. Lussier领衔团队开展，为理解抑郁症的生物学基础提供了新的视角，并为预防和治疗策略的开发提供了潜在的生物学靶点。
抑郁症是全球范围内普遍存在的健康问题，影响着超过2.64亿人口。童年逆境，如虐待、家庭不稳定和经济困难，被认为是成年后抑郁症的主要风险因素。然而，这些逆境如何从生物学层面影响个体的心理健康，其具体机制尚不明确。
研究团队利用英国埃文河亲子纵向研究（ALSPAC）的数据，结合结构化生命历程模型方法（SLCMA）和稀疏群体LASSO惩罚模型（Schaid-Sinnwell模型），对1,018对母子进行了全基因组DNAm中介分析。研究聚焦于0至7岁间七种类型的童年逆境，并在10.6岁时评估了抑郁症状。
这些童年逆境已被先前研究所证实，它们与表观遗传标记具有显著的相关性，并且与青少年罹患抑郁症的风险增加有着直接的联系。分别为：照顾者情感或身体虐待、性或身体虐待（由任何人实施）、母亲精神病理学、单亲家庭、家庭不稳定、经济困难、邻里不和。
综合分析受试者数据，其抑郁症状评分平均值为3.70，中位数为3，得分范围介于0至21分。根据抑郁症状评分标准，得分8分及以上被认为是可能患有抑郁症，此类儿童占比约12%，与美国青少年抑郁症的预估患病率相吻合。统计分析显示，母亲的精神病理状况与抑郁症状之间的关联最为显著（P=0.02）。除了照顾者的情感或身体虐待外，其他类型的逆境均与抑郁症状的升高相关联。
七种不同类型的童年逆境
每种逆境选择的中介CpGs相关情况
研究发现70个CpG位点在逆境与抑郁症状之间的相关性中起到了中介作用，解释了10-73%的相关性。其中，39个CpG位点显示出保护性效果，即某些DNAm的变化可能有助于抵御抑郁症状的发展。这一发现表明，DNAm不仅是童年逆境与抑郁症状之间的生物学桥梁，而且可能作为潜在的弹性机制。
七种童年逆境相关的中介物（CpGs）及其总标准化效应
70个CpG位点的中介作用分布
研究人员在两个独立的队列——家庭与儿童幸福未来研究（FFCWS，基于唾液样本的DNA甲基化分析）和Generation R研究（GenR，基于血液样本的DNA甲基化分析）中复核了初步发现的可靠性。
分析结果表明，在ALSPAC、FFCWS和GenR三个研究队列中，不同逆境条件下DNA甲基化的总体中介效应（无论是增加风险还是增强保护）展现出一致性。
与ALSPAC研究结果相似，FFCWS和GenR队列研究也揭示了逆境对DNA甲基化影响的风险增加和保护作用。在三个队列中共同检测的35个CpG位点里，有15个（占比43%）展现出一致的中介效应方向。深入分析这些位点的结果显示，具有保护作用的CpG位点在不同研究间的重复性更高，这可能表明存在一种内源性防御机制，能够在个体遭遇童年逆境时减轻抑郁风险。
中介效应复制结果
Dunn/Lussier团队的研究强调了DNAm在逆境对精神病理学影响中的复杂性，并提出了DNAm可能作为风险增加和保护机制在这种关系中起作用的新范式。这些发现不仅加深了我们对抑郁症生物学机制的理解，还为开发新的预防和治疗策略提供了可能的生物学指标。DNAm的变化可能作为治疗反应或其他症状变化的生物标志物，支持DNAm在预防和治疗精神疾病中的潜在应用。
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编辑：Jennie
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