2024 肺癌大事件
2024年12月27日，由广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授精心筹备的一年一度肺癌年终大盘点在河南郑州成功举办。
吴一龙教授携手多位国内顶尖肺癌专家,回顾2024年肺癌领域取得的成就与进展,更将目光投向未来、共同展望与畅想2025年肺癌领域的无限可能。
先前CCMTV肺癌之音整理了吴一龙教授《2024肺癌大事件》的精彩报告中“四大临床研究”（点击查看），本篇汇总“值得关注的研究”，涵盖HER2、cMET扩增、NSCLC围术期之争、罕见靶点四大板块，以飨读者。
HER2
—来自小分子靶向药物的挑战
针对HER2突变肺癌，今年除了有ADC药物上市，还有一匹黑马——小分子靶向药物Zongertinib。
Beamion LUNG-1是一项正在进行中的Ia/Ib期研究，Ia期为剂量递增研究，旨在评估zongertinib在伴有任意HER2变异的晚期实体瘤患者最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLT）及初步疗效（ORR）。Ib期则聚焦于HER2突变晚期NSCLC，其队列1为经治HER2 TKD突变晚期NSCLC患者。这些患者被随机分配口服120mg或240mg QD的zongertinib治疗，经中期分析后，确定120mg作为进一步评估的剂量。主要终点为中央独立盲态审查（BICR）确认的客观缓解率（ORR）；次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。
研究结果显示，经中心审查确认，zongertinib（120mg，QD，n=75）展现出卓越疗效：ORR为71%，DCR为93%。初步生存数据表明，zongertinib缓解持久：6个月PFS和DoR比例分别为69%和73%。在数据截至时，仍有55%的患者仍在接受治疗。队列1的研究数据待进一步成熟，未来将会进一步公布中位PFS和中位DoR的数据。
据此，CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）已于2024年8月10日将该药物认定为突破性疗法，预示着其未来上市的前景。一旦成功上市，凭借其卓越的ORR及良好的安全性表现，该药物预计将与现有的ADC形成激烈的竞争态势。
吴一龙教授指出，ADC药物的应用范围已从HER2突变探索至HER2过表达领域，而小分子HER2-TKI目前仍局限于HER2突变的肺癌研究中。他期待通过更多的临床试验来明确各类药物的疗效排序，以推动该领域的进一步发展。
cMET扩增
—EGFR耐药治疗模式的精准治疗
II期INSIGHT 2研究作为NSCLC治疗领域MET靶点备受全球瞩目的研究之一，旨在评估MET-TKI特泊替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼用于治疗因MET扩增导致的一线奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，特泊替尼联合奥希替尼治疗的确认ORR达到了50.0%，中位PFS达到5.6个月，中位OS达到17.8个月。
未来还将会有EGFR TKI治疗MET扩增的确定性研究SAFFRON和SACHI的数据披露。值得一提的是，2024年12月12日，NMPA已将赛沃替尼纳入CDE突破性疗法，拟定适应证为：赛沃替尼联合奥希替尼治疗经EGFR-TKI治疗失败伴MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC。
此外，针对EGFR突变合并MET异常的一线治疗的探索也在进行中。FLOWERS研究是一项多中心II期前瞻性开放标签随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼联合赛沃替尼相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性且原发性（de novo）MET扩增或过表达的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示，研究者评估的确认的ORR分别为90.5%和60.9%，中位PFS分别为19.6个月和9.3个月，HR=0.59（95% CI 0.19-1.81）。SANOVA研究是一项中国III期临床试验，旨在研究奥沃替尼与奥希替尼联合用于一线治疗伴有EGFR突变及MET过表达的NSCLC患者，我们期待未来这项研究数据的披露。
LUMINOSITY研究是一项探索Teliso-V治疗野生型EGFR c-MET过表达亚洲NSCLC人群的2期研究。2024 ASCO汇报的初步研究结果显示，Teliso-V在c-MET高表达患者中的ORR为34.6%，DOR为9.0个月；在c-MET中等表达的患者中的ORR为22.9%，中位DOR为7.2个月。在生存期方面，Teliso-V在c-MET高表达患者中的中位PFS为5.5个月，中位OS为14.6个月，在c-MET中等表达的患者中的中位PFS为6个月，中位OS为14.2个月。2024年12月25日，NMPA将伯瑞替尼列入优先评审，拟用于：治疗具有MET扩增的局部晚期或NSCLC患者。期待该研究2025年给我们带来惊喜。
NSCLC围术期之争
相较于去年，今年新增了BR.31的研究结果。令人遗憾的是，BR.31没有取得理想的成绩，辅助Durvalumab免疫治疗未能改善EFS。吴教授提到，纵观近年来的研究，可以看到，辅助免疫治疗似乎不如新辅助或围术期免疫治疗。因此，对于可手术的病人，要更多考虑新辅助免疫或围术期免疫治疗。
那么，新辅助和围术期免疫相比，孰优孰劣？我们看到新辅助免疫CheckMate816研究的PCR和3年OS似乎不劣于围术期研究。
有趣的是，对CheckMate816和CheckMate77T研究做IPD分析，结果显示，接受辅助免疫治疗患者优于CheckMate816研究中没接受辅助免疫治疗的患者。但吴教授指出，这尚不能得出围术期免疫治疗优于新辅助免疫的结论，因为这两项研究的随访时间不一致。2025年将公布CheckMate816研究的最终结果，届时再将其和77T研究进行比较，得出进一步的结论。
但未来重点的方向其实是人群的筛选，哪些患者需要辅助治疗？在临床试验设计时，就要考虑到这一点。
少见靶点新突破
KRAS
2024年8月，氟泽雷塞获NMPA批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC成人患者，是国内首个获批的KRAS G12C抑制剂。
本次上市是基于一项在中国开展的开放标签、单臂Ⅱ期注册临床研究结果。该试验旨在评估氟泽雷塞单药在标准治疗失败或不耐受且携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中的安全性、耐受性和疗效。该试验的最新结果于国际学术期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology, JTO）全文发表。由IRRC评估的经确认的ORR为49.1%，DCR为90.5%；中位DoR尚未达到。中位PFS为9.7个月，中位OS尚未达到。
（相关阅读：中国首个KRAS G12C抑制剂获批！盘点KRAS突变肺癌治疗格局
2024年11月5日，格索雷塞获得NMPA批准上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
不过，从KRAS 两项3期研究看到，PFS分别为5.6个月和5.5个月，进入了瓶颈期。吴教授指出，未来KRAS的方向，联合才是新趋势，如何联合，还需要进一步的探索。
ROS1
瑞普替尼（ROS1-TKI）在治疗TKI初治人群mPFS达到35.7个月，优秀的疗效数据显然已经进入二代TKI的范畴。
他雷替尼的两项关键研究数据也非常亮眼。在未接受TKI治疗的患者中，cORR达到88.8%，mPFS达到45.6个月。更重要的是它在二线治疗取得的成绩，在TKI经治患者中，cORR达到 55.8%，mPFS 9.7个月。基于TRUST-Ⅰ研究，NMPA于2024年12月23日批准其上市，适应证为经ROS1-TKI治疗后进展的ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
洛拉替尼后线治疗ROS1阳性NSCLC患者的二期临床试验显示出强效的肿瘤缓解和颅内缓解，ORR为44.6%，颅内ORR为62.5%，中位PFS 17.9个月。他雷替尼和洛拉替尼在二线、后线取得良好的疗效，意味着针对ROS1阳性NSCLC，我们现在已经有了一线、二线方案，ROS1将重复ALK的故事，获得长PFS和OS。
编辑：Dakota Zhu
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