通过合理治疗布局和全程管理，可以提升晚期结直肠癌(mCRC)患者的生存率和生活质量。特别对于化疗不耐受的患者，需要高效且低毒的治疗方案，以便更有效地控制病情，改善生活质量，提高生存获益。
SUNLIGHT研究充分评估了曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗（Bev）方案的疗效和安全性，研究显示TAS-102+Bev组较对照组显著延长中位OS至10.8个月，≥3级不良事件（AE）没有显著增加。基于TAS-102+Bev方案高效、低毒的优秀表现，在《CSCO结直肠癌诊疗指南（2024版）》（以下简称《CSCO指南》）中“TAS-102联合贝伐珠单抗”被提升为三线治疗的Ⅰ级推荐。
本期带来“OS探索无极限”的第九例病例，旨在探索mCRC患者三线治疗的最优治疗方法。本期分享1例右半结肠癌术后伴宫颈转移（KRAS突变型，pMMR）病例，接受TAS-102+Bev方案治疗后，病情得到了有效的控制，疗效达到CR。
病例分享专家
邢明远 教授
海南省中医院 肿瘤介入科
副主任医师 医学硕士 海南高层次人才
海南省中西医结合学会肿瘤专委会常委
海南省中医药学会肿瘤专业委会委员
海南省医学会第二届临床介入分会委员
海南省肿瘤防治协会肿瘤介人专委会委员
海南省医师协会介人专委会委员
海南省肿瘤防治协会肿瘤免疫与精准治疗专委会委员
主持及参与省厅级课题10余项。
病例分享
基本信息
患者：女性，40岁
主诉：确诊结肠癌3天。
既往史：既往体健，家族史无特殊。
体格检查：双肺未闻及干湿啰音，腹部平，腹部无明显压痛，无反跳痛，麦氏点压痛阴性，无腹部包块。肝未触及，肝浊音界存在。莫菲氏征阴性。脾未触及。
PS评分：1份，KPS 90分
病史简介
2022.4.15：因“消瘦腹痛”在海医一附院就诊，行CT示“右下腹升结肠管壁不规则增厚，灶周多发淋巴结可见，考虑结肠癌”，行肠镜检查提示：结肠肝曲肿物性质待定：Ca? 病理提示：腺癌。
2022.4.19：海南省中医院CT显示：右下腹升结肠管壁不规则增厚，灶周多发淋巴结可见，考虑结肠癌可能。
治疗经历
1.右半结肠癌根治术
2022.4.21：行腹腔镜右半结肠癌根治术
术后病理：(右半结肠)中分化腺癌，浸润至浆膜下层，肿瘤出芽分级:高级别，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯，(上切缘)、(下切缘)、放射状切缘、回肠及阑尾未见癌。
免疫组化：【20#】MLH1(+)，PMS2(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，HER2(1+)，UroplakinlII(+)，CK(+)，Ki-67(+,70%)，Rb(核+)，【19#】CK(+)。
基因检测：KRAS：exon2 C.35G>A；p.G12D 50.08%；PIK3CA: exon10 C.1663G>A p.E545K 37.56%；TMB,4.45Muts/Mb；PD-L1(-)
术后分期：pT3N2aM0 IIIB期 (pMMR，KRAS突变）
2.术后辅助化疗
2022.4.21-2023.3.7：12周期mFOLFOX6化疗，无明显相关不良反应。
定期复查：
2023.7.20开始无明显诱因开始出现左侧中下腹阵发性胀痛，伴同侧腰部放射性疼痛，持续加重。2023.7.25妇科彩超提示宫颈等回声团，血供丰富：考虑宫颈癌可能。
2023.7.29 PET-CT：考虑恶性肿瘤性病变（倾向宫颈癌），伴淋巴结转移。伴肝左外叶旁结节转移。左侧输尿管下段受压。左侧输尿管中上段扩张，左肾积水。左肺下叶后基底段胸膜下小结节，考虑炎性增殖灶。肝顶部小囊肿。
2023.8.16阴道镜检查+宫颈活检：宫颈外形尚清楚，宫颈后壁可扪及包块突出，宫旁尚可，阴道后穹窿可扪及包块6cm*5cm，质硬，不规则。活检病理提示转移性结肠腺癌。
3.介入治疗
2023.8.29行局麻下经皮髂内动脉+子宫动脉+肠系膜下动脉+直肠上动脉动脉造影，并行双侧子宫动脉+直肠上动脉栓塞介入治疗。
4.二线治疗
于2023-09-02、2023-10-12、2023-11-20、2023-12-24予“伊立替康+卡培他滨”姑息性化疗4周期
期间多次复查，临床疗效评价为：CR。
不良反应：化疗期间多次出现肠梗阻及严重腹泻。腹部DR提示：不完全性肠梗阻，考虑化疗导致肠梗阻、腹泻。
5.三线治疗
于2024-1-18开始规律予贝伐珠单抗+TAS102靶向联合化疗。
多次复查CT，疗效评价为：CR。
影像学资料
转移后检查：
2023.7.29全身PET-CT
宫颈肿块（大小约4.6x7.7x7.2cm），侵犯邻近左侧附件区、直肠，FDG 代谢增高，考虑恶性肿瘤性病变（倾向宫颈癌）。腹主动脉旁淋巴结（大小约1cm），FDG 代谢增高，考虑淋巴结转移。肝左外叶旁结节（大小约1.4cm），FDG 代谢增品，考虑肿瘤转移。左侧输尿管下段受压。左侧输尿管中上段扩张，左肾积水。左肺下叶后基底段胸膜下小结节，未见FDG 代谢增高，考虑炎性增殖灶，建议随诊。肝顶部小囊肿。
二线治疗后复查：
2024.1.5腹部平片
不完全性肠梗阻
2024.1.8复查腹平片
不完全性肠梗阻减轻
2024.1.14腹部CT
临床疗效评价为：CR
三线治疗后复查：
盆腔CT对比：2024-1-14 VS 2024-3-27
2024.7.3复查
盆腔CT对比：2024-1-14 VS 2024-3-27 VS 2024-7-3
疗效评价为：CR
治疗小结
病例点评
吴世凯教授
北京大学第一医院肿瘤内科
主任医师，医学博士，博士导师
国家新药审评专家
美国临床肿瘤学会会员
中国老年肿瘤学会常委分子靶向专委会主任委员
中国医疗发展和促进学会癌症姑息和康复专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤心理专业委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专委会委员
中国抗癌协会癌症姑息康复专委会委员
中国成人癌痛NCCN指南专家组成员执笔人
北京肿瘤防治研究会执委会主任委员
北京乳腺病防治学会放疗专委会主任委员
北京抗癌协会癌症姑息康复委员会副主任委员
专家点评1
该病例展示了TAS-102联合贝伐珠单抗（Bev）在转移性结直肠癌（mCRC）患者三线治疗中的成功应用，验证了SUNLIGHT研究结果在临床实践中的重要意义。SUNLIGHT研究是一项关键的Ⅲ期临床试验，评估了TAS-102联合贝伐珠单抗方案对比单药TAS-102的疗效和安全性，研究结果显示TAS-102+Bev相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61），两组的6个月OS率分别为77% VS 61%，12个月OS率分别为43% VS 30%，中位PFS分别为5.6 VS. 2.4个月（HR=0.44）。基于SUNLIGHT研究，TAS-102+Bev方案获得《2024 CSCO结直肠癌指南》三线治疗的I级推荐，为晚期结直肠癌患者的联合治疗提供了重要依据。
在本例患者中，尽管已接受过术后辅助化疗和二线治疗，但由于疾病的持续进展，患者开始使用TAS-102+Bev联合治疗方案。治疗后，患者不仅取得了疾病控制，影像学评估显示完全缓解（CR），而且未出现严重的不良反应，进一步印证了TAS-102+Bev组合方案在三线治疗中的安全性和疗效。
这一结果提示，对于晚期mCRC患者，尤其是经历过多次治疗的难治性病例，TAS-102联合贝伐珠单抗方案可以提供新的生存希望。相较于传统的化疗方案，TAS-102+Bev方案具有较好的耐受性，能够有效地控制疾病进展，延长患者生存期，且不会显著增加治疗中的副作用。这一治疗方案的成功应用，进一步凸显了在个体化治疗和精准医疗背景下，三线治疗选择的重要性和可行性。
李晓林教授
江苏省人民医院
南京医科大学第一附属医院
老年消化科副主任、
主任医师、副教授、
医学博士、硕士生导师
中国研究型医院学会消化外科专业委员会神经内分泌肿瘤学组秘书长
中国老年医学学会消化分会第一届委员会青年委员会委员
中华医学会消化病学分会第十一届委员会胃肠激素及粘膜屏障学组委员
江苏省研究型医院学会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
美国MD Anderson癌症中心高级访问学者
主持国家自然科学基金4项，任国家自然科学基金通讯评审专家
《实用老年医学》青年编委
任多个国际相关领域杂志的审稿专家，发表多篇本领域内SCI论文，被国内外同行广泛引用，引用次数大于3000次，H-index 27。
专家点评2
本例病人发现时为肠癌局部晚期，术后病理提示中分化腺癌IIIb期，伴有肠周多发淋巴结转移。基因检测提示KRAS G12D突变，且为MSS型。术后末次辅助化疗结束后4个月内即发生复发伴有宫颈侵犯，腹腔淋巴结及肝脏转移，预示恶性程度较高。后采用晚期肠癌二线化疗伊立替康联合卡培他滨获得完全缓解，PFS1年左右。再次复发以后采用晚期肠癌三线方案贝伐单抗联合TAS102再次获得完全缓解。该病例的治疗根据指南，在晚期肠癌后线治疗中取得不错的结果。其中二线三线的方案在疗效方面都取得了理想的效果，但是副作用方面三线的贝伐单抗联合TAS102区别于二线方案的严重腹泻等肠道症状，其更加安全，耐受性更好，对于晚期肠癌体力状态欠佳的患者来说更为合适。
Sunlight研究结果表明，TAS102联合贝伐单抗治疗可显著延长总生存期和无进展生存期，使患者获益。在亚组分析中，无论年龄、性别、原发疾病的位置、转移部位的数量、RAS 突变状态如何、之前是否接受过贝伐珠单抗治疗，都观察到联合治疗的生存益处，这一发现表明TAS102加贝伐珠单抗是所有临床相关亚组的治疗选择，增加了支持在进展后继续抑制血管生成作用的证据。同时在三线TAS102联合贝伐珠单抗后续进展后也能保持良好的体力和足够的时间接受四线诸如呋喹替尼，瑞戈非尼等治疗。后续即使四线进展，也可以重新选择前线药物进行五线治疗。
总体来说TAS102联合贝伐珠单抗在晚期难治性肠癌中展现了令人鼓舞的生存获益，且具有较好的安全性和耐受性，并且患者可以保持更佳的体力接受后续治疗。因此对于复发转移性晚期肠癌来说，基因突变状态，微卫星稳定或者是否接受过前线化疗以及靶向治疗，该联合方案均是一个有效的治疗选择。
总 结
结直肠癌（CRC）是消化系统中最具挑战性的恶性肿瘤之一，因其高发病率和致死率，始终是全球公共卫生领域的重要关注点。特别是转移性结直肠癌（mCRC），其治疗难度较大，因此，采用多学科综合治疗模式变得尤为关键。在治疗过程中，通过详细评估患者的身体状况和肿瘤的分期，结合患者的个体情况来制定个性化的治疗方案，并在出现严重化疗毒性反应时及时调整治疗剂量和方案，这不仅能提升治疗效果，也有助于改善患者的生存质量。
在mCRC的治疗中，患者在一线和二线治疗阶段通常会使用氟尿嘧啶为基础的化疗（如奥沙利铂和伊立替康）、针对血管内皮生长因子（VEGF）的治疗（如贝伐珠单抗），以及表皮生长因子受体（EGFR）靶向疗法。然而，三线治疗仍然是临床上的一大挑战。直到SUNLIGHT研究的突破性成果，mCRC患者的三线治疗才迎来了新的契机。该研究表明，TAS-102联合贝伐珠单抗（Bev）方案在疗效和安全性方面表现优异，为三线治疗提供了一个有效的新选择。
在本病例中，患者为一名晚期结肠癌女性患者，术后出现宫颈转移。患者在二线治疗过程中接受了伊立替康+卡培他滨联合化疗，尽管疾病稳定，但出现了严重的肠梗阻和腹泻等不良反应。为了改善患者的治疗效果并减少副作用，患者开始接受三线治疗，采用了TAS-102联合贝伐珠单抗（Bev）方案。在该方案的治疗下，患者的疾病得到了有效控制，影像学评估显示完全缓解（CR），并且耐受性良好，未出现严重不良反应。这一结果再次证明了TAS-102+Bev方案在三线治疗中的疗效与安全性，能够为晚期结直肠癌患者提供显著的生存获益。
TAS-102联合贝伐珠单抗的组合方案为晚期结直肠癌患者提供了一种有效且相对安全的治疗选择，尤其在三线治疗中展现出显著的优势。患者获得的14个月以上PFS，进一步验证了该方案的临床效果，也为未来的治疗策略提供了新的方向。值得期待的是，如果在肿瘤负荷较小、患者体能较好的二线或更早期阶段使用TAS-102+Bev方案，或许能获得更为显著的治疗效果。
OS探索无极限，发掘更多好病例，希望下期与诸位相遇。
参考文献
1.Bray F, et al. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.
2.Cao MM, et al. Cancer Commun (Lond), 2020, 40(5): 205-210.
3.Prager GW, et al. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1657-1667.
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