【国际会议速递】第202期 超声基因组学

本周分享的题目为：超声基因组学。讲者分别是费城儿童医院的Stacey Drant和梅奥诊所的Talha Niaz。

首先分享一个病例，这是一个刚出生的婴儿，在其出生的第一天就可闻及心脏杂音。婴儿正常照护，喂养良好，顺利通过了严重先天性心脏病（CCHD）筛查。由于患者的父亲有先天性心脏病史（具体诊断不详），因此该患者做了胎儿超声心动图，结果是正常的。检查报告显示，可闻及2/6级收缩期喷射性杂音，起自胸骨旁并放射至后背，其他方面都是正常的。

左图是剑下短轴切面，显示右心室流出道到房间隔，我们可以看到肺动脉瓣有一些隆起和增厚。在心尖四腔心切面（右图）偏前方，我们可以看到肺动脉瓣看起来像是隆起的并且有点增厚。在这两个切面，我们可以看到室间隔完整，没有其他复杂的心脏病。跨肺动脉瓣压差为47mmHg，大概处于中度范围。

当你看到这样的情况时，你可能会想这可能是由于遗传异常造成的。有多少孤立性肺动脉瓣狭窄（pulmonary stenosis，PS）患者会有潜在的遗传综合征呢？正确答案是不到20%。因此，对于孤立性PS，不常诊断潜在的遗传综合征。

已经有几篇相关研究发表，这是丹佛的一项儿童研究，他们研究了686名患有孤立性肺动脉瓣狭窄的患者。排除了所有患有复杂心脏病的人，他们发现这些患者中只有不到16%的患有潜在的遗传综合征，其中大约一半以上患有努南综合征（Noonan Syndrome）或努南谱系障碍（Noonan's spectrum disorder），RAS信号通路相关综合征，另一半患有各种综合征，最常见的两种是威廉综合征（Williams Syndrome）和21-三体综合征。

回到超声图像，我们在胸骨上窝切面找到肺动脉分支，连续彩色多普勒对比显示， PS患者肺动脉分支弥漫性轻度发育不良，伴有一些湍流。右肺动脉的Z评分为-2.3，峰值压差为38mmHg，左肺动脉发育不全，峰值压差为78mmHg。

如果同时考虑肺动脉分支狭窄，最有可能的遗传病因是什么呢？答案是努南综合征。

三种常见的相关遗传学疾病为努南综合征、威廉综合征和动脉-肝发育不良综合征（Alagille Syndrome），其中努南综合征是最常见的。还有其他一些非综合征也会导致孤立的肺动脉分支狭窄，其中之一是常染色体显性遗传性弹性蛋白动脉病。先天的风疹也是需要考虑的。

观察左心室流出道冠状切面的瓣膜上区域，我们可以看到起自主动脉瓣上方的湍流信号。在胸骨旁长轴切面，我们可以看到从主动脉瓣上方开始，升主动脉再次出现湍流，最大压差为70mmHg，平均压差为40mmHg。

另外我们发现，心尖四腔切面显示双心室肥大，胸骨旁短轴切面也可以看到。这个婴儿冠状动脉也有相当明显的扩张，包括左、右冠状动脉。

鉴于我们已经知道存在主动脉瓣上狭窄、肺动脉分支狭窄以及肺动脉瓣或瓣上狭窄，现在该患者最有可能的病因是什么？

这个婴儿最终诊断为常染色体显性遗传性弹性蛋白动脉病。

常染色体显性遗传性弹性蛋白动脉病占主动脉瓣上狭窄的20%。常染色体显性遗传性弹性蛋白动脉病是因为弹力蛋白基因变异所致，而威廉综合征是一组基因，即25-27个基因的缺失，其中也包括弹性蛋白基因。因此，常染色体显性遗传性弹性蛋白动脉病的心血管表现与威廉综合征一样，包括主动脉疾病、主动脉瓣上狭窄和主动脉瓣狭窄，甚至冠状动脉异常，我们最害怕的是冠状动脉梗塞，因为婴儿可能会因此死亡，冠状动脉也可能出现扩张。梗阻性肺病变以肺动脉瓣上狭窄和分支肺动脉狭窄最为常见，但此病缺乏威廉综合征中看到的其他心外表现。

从这个病例可以得出结论，孤立性肺动脉瓣狭窄不常见于这些特定的遗传疾病，但我们应该记住，其中最主要的是努南综合征。病理性肺动脉分支狭窄通常与以下遗传性疾病有关：努南综合征、威廉综合征和动脉-肝发育不良综合征。我们在威廉综合征中看到的心血管表现也可以在非综合征患者中看到，有可能是遗传性弹性蛋白主动脉病。

当谈到左侧梗阻性病变和与之相关的遗传学时，通常能想到三个不同的类别。第一类是，病变的位置是什么？这会给我一个提示。第二类是，是否存在心外特征，或者是否存在综合征特征。第三类是基因组改变的大小，这将提示这些患者应该做什么类型的检测。

我们将从一名五岁女性患儿开始，她因为严重的收缩期杂音合并一定程度高血压来到诊所进行评估。该患儿没有症状，也完全没有发现畸形体征。但她确实有一个和心脏无关的主诉，即身材矮小，大约在第二百分位。体重正常，在第二十百分位。

当扫查胸骨上窝图像时，发现主动脉缩窄。可以看到主动脉缩窄的一些非常典型的表现，主动脉弓的第二和第三分支之间的间距增大，彩色图像非常清楚地显示了该区域的花彩血流信号，多普勒频谱显示有一个明显的缩窄。

除此之外，患者还患有主动脉瓣二叶畸形。我们可以看到右冠瓣和左冠瓣之间的融合。瓣叶正常开启和关闭，因此没有明显的狭窄和反流。

因此，基于病史、超声图像和诊断，你能想到的最有可能的遗传诊断是什么？你还需要什么其他超声特征来观察？对于这种特殊的患者，还需要警惕什么？最有可能遗传诊断是特纳综合征（Turner Syndrome）。患者的部分性肺静脉异位引流（PAPVR）与此有很强的相关性。

患者的左上肺静脉通过垂直静脉进入上腔静脉，再入右房。

超声图像与CT图像进行比较，可以清楚地看到缩窄和整个解剖结构。

这位患者患有特纳综合征，没有任何明显的畸形特征，但有主动脉缩窄和主动脉瓣二叶畸形的心脏表现。这两个结合在一起，并且又是女性患者，这很有可能是特纳综合征。有时这些患者可能并没有我们所想的心外表现，此患者仅有的心外表现可能只是身材矮小。这取决于特纳综合征的基因组成，是X染色体完全缺失，还是嵌合，或一定程度的嵌合。这可以决定这些心外表型特征。因此，女性的主动脉缩窄，合并主动脉瓣二叶畸形，要考虑特纳综合征，然后根据基因检测和核型分析进一步深入分析，另外还要想到长QT综合征也与此相关。

第二个病人为一位9个月大的女性患儿，来就诊前已经接受了两次相关的心脏手术。

这是一张心尖超声图像，试图观察四个腔室，其中一个腔室非常小，这是一个发育不全的左心。在这张图片中可以看到完整的三尖瓣，扩张的右心室功能良好。这个病人做了房间隔造口术，并做了单心室Glenn术，我们判断这个病人是左心发育不良综合征（HLHS）。

这个患儿还合并其他问题，伴有发育迟缓、身材矮小，喂养困难，脑部MRI显示Dandy Walker综合征（第四脑室孔闭塞综合征，非交通性脑积水），还有融合的孤立肾。事实上，我们已做了染色体微阵列分析，结果正常。这是病人的照片，从这张照片上看到，她的眼睛引人注目，还有大耳朵、杯状耳、拱形眉、外侧眉毛稀疏、小嘴巴，侧面照片可以看到有小下颌。那么这是哪个疾病呢？可能是努南综合征、雅各布森综合征（Jacobsen Syndrome）、歌舞伎综合征（Kabuki Syndrome）或威廉综合征。答案是歌舞伎综合症。

歌舞伎综合征，实际上是左室发育不良相关的常见综合征之一，发生率位于特纳综合征之后。但是大多数患有特纳综合征的患者，和HLHS的患者并没有真正明确诊断，甚至直到手术后才能诊断。当看到一个9个月大的婴儿出现一些表型特征时，尤其是拱形眉、外侧眉毛稀疏时，他们多伴有多系统异常，有时患者只有微小的特征，所以我们很难想到歌舞伎综合征。这是一种单基因疾病，所以必须进行基因测序才能真正筛选出来。最常见的是KMT2D基因。但即使有染色体微阵列分析，由于涉及多个系统，仍然可能会错过诊断。这些患者有一套非常不同的东西，应该每年随访监测他们，根据发展改变管理模式。

第三名患者为一名4岁的男性，他有3/6级收缩期杂音。患儿生长良好，发育良好，没有畸形特征。没有心外发现，他的父亲也有非常相似的病史，确实需要手术干预。

这是一个改良的心尖五腔心切面，可能看到主动脉瓣以及主动脉瓣上区域。尽管主动脉瓣似乎开得很好，但瓣膜上方区域存在一些梗阻。主动脉瓣上流速在5m/s左右，具有重要意义。

所以根据超声图像、临床病史以及家族史，对于这个病例，我们应该考虑做什么基因检测，是染色体微阵列，或者核型还是单基因测序？这个问题的答案是单基因测序。

这是手术中的经食管超声心动图和中空CT图像，可以看到窦管交界处有一个环向的折叠，导致瓣膜上方狭窄。通过主动脉瓣一直往上看，可以看到狭窄的地方，这是典型的瓣膜上或主动脉狭窄。

常见的两个伴有主动脉瓣上狭窄的疾病，包括威廉综合征和弹性蛋白动脉病。威廉综合征涉及7q11的微缺失，其中包括弹性蛋白在内的一些基因，导致有表型或缺乏畸形表型或其他，这可以通过染色体微阵列来确定。弹性蛋白动脉病患者只有弹性蛋白基因有影响，这也是Drant博士之前提到的一名患者的情况。在这些患者中，他们可能有心脏表现，但没有其他表型表现。尽管这些患者接受了威廉综合征检测，但事实上他们患有弹性蛋白动脉病，了解这一点对于未来高血压的管理非常重要。

当你考虑左侧梗阻性疾病以及如何对这些患者进行遗传学分类时，首先要考虑的是部位，主动脉瓣二叶畸形？主动脉瓣上狭窄？或是左室发育不良综合征？你可以在这些庞大关联中做出正确判断。还要加上肺静脉狭窄，在这里也是孤立的，因为一些21-三体综合症和Smith-Lemli-Opitz综合征（脑肝肾综合征）实际上可能有这种情况。

下一步是要鉴别是非综合征还是综合征，综合征-非综合征往往是重叠的。

我将用心外表型来替代综合征，因为它不仅仅是指面部的特征。除了综合征的面部表型特征外，你还必须寻找其他异常，这就是为什么我们做腹部超声。

当我们考虑非综合征遗传学时，可能会是多个不同基因的影响。当我们考虑综合征或心外表型时，我将根据基因组改变的大小进行划分。

这些可能是染色体非整倍体，有一整条染色体缺失或增加，包括特纳综合征、18-三体综合征和13-三体综合征。这些可能是拷贝数变异，至少有1000多个碱基对受到影响，显微镜看到的还要多，这就是拷贝数的变化，包括威廉综合征（7q）， DiGeroge综合征（先天性胸腺发育不全，22q11）、Cri-du-chat综合征（猫叫综合征，5q)以及Jacobsen综合征（11q）。然后是我们在这里谈到的单基因缺陷，包括歌舞伎综合征（KMT2D）、努南综合征（多种基因）、Rubenstein-Taybi综合征（阔拇指/趾综合征，CREBBP， EP30）、21-三体综合征（ABCC9）以及Adams Oliver综合征（NOTCH1）。

如果是染色体重排，我们需要做核型检测，如果是缺失或插入，我们需要做染色体片段微阵列分析，如果是单基因，我们需要做测序，基因组和全外显子测序。

感谢大家的聆听！