引言：
先天性心脏病（CHD）是中国最常见的出生缺陷，不仅导致5岁以下儿童死亡，而且降低了幸存者的生活质量，给家庭带来了沉重疾病负担。尽管近十年产前筛查诊断CHD的水平不断提高，但一级预防仍然是综合防治非常关键的一环。因此，加强对育龄夫妇危险因素的探索，对于促进CHD的一级预防和新生儿CHD的早期筛查与诊断具有重要意义。既往研究表明，病毒感染（包括风疹病毒、巨细胞病毒和乙型肝炎病毒（HBV）等）会干扰胎儿的心脏和胎盘发育。其中，母方的HBV感染尤其受到关注，来自中国大规模队列研究的证据表明母方孕前HBV感染与子代CHD之间存在显著关联。但是，目前在世界范围内父方孕前HBV感染影响子代CHD发生风险的直接证据尚属空白。中国作为最大的发展中国家，已有的HBV感染者数量约占全球总感染数量的三分之一，HBV感染负担很大。因此，建立中国男性HBV感染与子代出生缺陷发生风险的关联关系，对于促进子代健康和提高人口素质具有重要意义。基于国家免费孕前检查项目（NFPCP），监测全国计划怀孕夫妇的孕前HBV感染状态，为揭示父方孕前HBV感染与后代CHD的关系提供了十分宝贵的机会。2024年8月19日，北京安贞医院胎儿心脏病母胎医学中心何怡华主任、国家卫生健康委科学技术研究所的马旭研究员、杨英研究员在JAMA Pediatrics 发表了题为“Paternal Preconception Hepatitis B Virus Infection and Risk of Congenital Heart Diseases in Offspring”的原创论文，在国际上首次直接揭示了丈夫孕前乙肝病毒感染显著增加了子代先天性心脏病的发病风险。![]()
该项回顾性队列研究基于NFPCP，纳入了2010至2018年间完成孕前检查及妊娠结局随访的750余万对夫妇。 其中，妻子年龄在20至49岁之间，并在孕前检查后的一年内成功受孕。依次排除妻子缺失HBV血清标志物，妻子既往或新发感染HBV、丈夫缺失HBV血清标志物的夫妇后，为尽可能减少偏倚，研究者对丈夫的HBV感染状况进行1：4倾向性评分匹配（PSM），最终纳入近300余万对妻子未感染HBV的夫妇。根据孕前乙肝五项的血清学（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb）检测结果，将丈夫HBV感染状态分为未感染，既往感染和新发感染三类。未感染人群占比约为80.0%，既往感染人群占比约为7.7%，新发感染人群占比约为12.3%。与孕前未感染HBV的丈夫相比，既往感染HBV的丈夫其子代发生CHD的风险可升高40%（多因素调整相对风险（aRR）为1.40，95%CI，1.11-1.76）。![]()
图1：丈夫孕前HBV感染状态与胎儿CHD的关联关系分析
研究者考虑到在育龄夫妇家庭中妻子HBV免疫状态可能会影响丈夫孕前HBV感染和子代CHD风险之间的关联。根据妻子的免疫状态进行亚组分析，研究结果显示，在妻子缺乏HBV免疫力的亚组中，与孕前未感染HBV的丈夫相比，既往感染HBV的丈夫其子代发生CHD的风险更高（aRR，1.46，95%CI，1.08-1.98）。![]()
图2：根据妻子免疫状态分层的父亲孕前HBV感染与子代CHD的关联关系分析
与此同时，研究者进一步对父亲HBV感染状态和妻子免疫状态的进行联合作用分析，以丈夫未感染且妻子易感的夫妇为参照组，研究结果显示，丈夫既往感染HBV的夫妇中，无论妻子的免疫状态如何，其子代发生CHD的风险均增加（妻子易感HBV：aRR，1. 49，95% CI，1. 10 - 2. 03；妻子免疫HBV：aRR，1. 49，95% CI，1. 07 - 2. 09）。此外，丈夫新发感染HBV且妻子具有免疫力的夫妇的子代发生CHD的风险显著增高（aRR，1.38; 95%CI，1.05-1.82）。![]()
图3：丈夫孕前HBV感染状态与妻子免疫状态的联合作用分析
马旭、何怡华团队基于以孕前为起点的中国超大样本备孕妊娠队列数据，在世界范围内首次清晰揭示了父方孕前HBV感染与子代CHD风险的关联关系，并且明确指出母方对HBV的免疫作用可能无法减轻父方HBV感染对后代心脏发育的致畸作用，提示无论母方的病毒免疫状态如何，在备孕前都必须考虑父方的HBV感染状况。研究结果支持加强预防HBV感染的宣传力度，提高对计划妊娠的夫妇双方的HBV筛查力度，对已感染（包括既往感染）的夫妇进行个性化的生殖指导，将有助于降低子代先天畸形风险，改善新生儿结局。同时，该研究也充分说明了我国推行免费孕前优生健康检查项目的重要意义和巨大价值，期待未来有更多关于孕前父方病毒感染及其相关干预措施与出生缺陷风险的大规模前瞻性队列研究，以进一步明确具体的防治干预策略。国家卫生健康委科学技术研究所的杨英、兰州大学的刘玫亚、安贞医院胎儿心脏病母胎医学中心的韩建成为本文共同第一作者，安贞医院胎儿心脏病母胎医学中心何怡华主任和国家卫生健康委科学技术研究所马旭研究员为本文的共同通讯作者。Paternal Preconception Hepatitis B Virus Infection and Risk of Congenital Heart Disease in Offspring
Yang Y, Liu M, Han J, et al. Paternal Preconception Hepatitis B Virus Infection and Risk of Congenital Heart Disease in Offspring. JAMA Pediatr. Published online August 19, 2024. doi:10.1001/jamapediatrics.2024.2680![]()
图文编辑：何怡华教授 / 贾睿涵
