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癌前化生向不典型增生过渡有发生肠型胃腺癌的风险。然而，从化生细胞到癌细胞转化的分子基础仍然知之甚少。
2024年7月27日，福建医科大学陈起跃、郑朝辉、黄昌明共同通讯在GUT（IF=23）在线发表题为“KLHL21 suppresses gastric tumourigenesis via maintaining STAT3 signalling equilibrium in stomach homoeostasis”的研究论文，该研究发现KLHL21通过维持胃稳态中STAT3信号平衡来抑制胃肿瘤的发生。kelch样蛋白21 (KLHL21)在化生、不典型增生和癌症中的表达逐渐降低。Klhl21基因的缺失增强了Mist1+细胞及其后代细胞的快速增殖。化生过程中Klhl21的缺失通过STAT3信号传导促进受损细胞进入细胞周期。在缺乏KLHL21的癌细胞中证实STAT3活性增加，促进自我更新和致瘤性。从机制上讲，KLHL21的缺失通过稳定PABPC1-eIF4G复合体来促进PIK3CB mRNA的翻译，随后导致STAT3激活。通过TTI-101抑制STAT3可引起抗癌作用，有效阻止化生向不典型增生的转变。在胃癌患者中，低水平的KLHL21生存率较短，对辅助化疗的反应较差。该研究结果强调，KLHL21缺失通过PABPC1介导的PIK3CB翻译激活触发STAT3再激活，靶向STAT3可以逆转KLHL21缺失胃的瘤前化生。
皮化生包括经典肠皮化生(IM)和痉解性多肽表达皮化生(SPEM)。虽然IM与肠型气相色谱发展的密切联系已得到越来越多的认识，SPEM最近也引起了越来越多的兴趣。SPEM最初是在慢性幽门螺杆菌感染的小鼠中发现的。其特征为TFF2/MUC6/Griffonia simplicifolia凝集素II (GS-II)的表达，位于峡区下方，粘液蛋白丰富，常向腺体基部扩张。在胃中转基因诱导突变体Kras (LSL-G12D)表达可引发长期SPEM的发生，其一般是不可逆的。此外，药物诱导的SPEM模型，包括高剂量他莫昔芬(HDT)、DMP-777和L-635，可导致短期SPEM，并在药物干预停止后约2周逆转。然而，短期SEPM和长期SPEM之间的关系如何促进GC的发展尚不清楚。KLHL21的缺失通过异常的STAT3激活促进上皮化生和肿瘤发生（图源自GUT）人类信号换能器和转录激活因子3 (STAT3)的多态性，增强其激活，与炎症性疾病和上皮性癌症的风险增加有关在炎症相关的Gp130Y757F/ Y757F小鼠模型中，STAT3的过度激活被证实是胃肿瘤发生的重要驱动因素。此外，Pyrvinium对STAT3和MEK/ERK信号的双重抑制有效地诱导了发育不良的类器官中广泛的细胞死亡。仅阻断胃肿瘤细胞中的STAT3信号传导就足以减轻肿瘤负担，这表明STAT3的激活至少部分是胃肿瘤发生的内在因素。重要的是，最近的研究表明，转录因子Mist1(也称为Bhlha15)标记峡部的静止干细胞，并且Mist1+细胞可以引起SPEM/化生和癌症。然而，峡部干细胞促进肠型GC发育的机制需要进一步阐明。该研究结果强调了Klhl21在参与化生和胃肿瘤发生的Mist1+细胞中的抑制作用。IL-13介导的KLHL21缺陷通过PABPC1-PIK3CB信号轴强烈增强STAT3活性。Mist1+中Klhl21缺失促进化生向非典型增生转变的细胞和分子机制强调了胃峡部干细胞在组织修复和疾病进展中的关键作用。该研究结果为胃化生向癌症转变的早期干预提供了新的见解。
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