为进一步规范B细胞靶向药物在风湿免疫病治疗中的应用，提高风湿免疫病规范治疗水平，改善患者的生活质量和预后。近日，由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心发起，中国医师协会风湿免疫专科医师分会、中国康复医学会风湿免疫病康复专业委员会、中国研究型医院学会风湿免疫专业委员会、北京整合医学学会风湿免疫分会、兰州大学健康数据科学研究院以及中国医学科学院循证评价与指南研究创新单元协助共同撰写的我国第一部《B细胞靶向药物治疗风湿免疫病中国专家共识（2024版）》（以下简称《专家共识》）在中华风湿病学杂志上权威发布[1]。
图1《B细胞靶向药物治疗风湿免疫病中国专家共识（2024版）》权威发布
作为风湿免疫科最常见的疾病之一，干燥综合征（SS）治疗进展缓慢，目前尚缺乏有效的系统治疗药物。《专家共识》对B细胞靶向药物在SS中的应用给出了推荐建议，并明确泰它西普可用于治疗SS，为SS的治疗指明了方向。
泰它西普首获国内权威指南共识
推荐用于治疗SS
近年来，研究发现B细胞靶向药物可有效延缓风湿免疫疾病的进展、减少激素用量，并改善患者预后。随着B细胞靶向药物的增多，如何合理选择和应用这些药物成为临床亟待解决的问题。《专家共识》的发布为临床医生提供了更清晰的治疗指导，有助于进一步促进B细胞靶向药物在风湿免疫疾病治疗中的规范化、合理化、安全化应用，从而提升SS患者的治疗效果和生活质量。
SS是临床常见的风湿免疫病之一，我国患病率为0.3%~0.7%（约1000万），女性多见，男∶女为1∶9~1∶20，发病年龄多在40~50岁，其临床表现多样，给患者带来了极大困扰。目前SS的治疗多为经验性治疗或借鉴其他疾病治疗策略，尚缺乏经循证医学论证的有效药物。此前，《干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023版）》指出[2]，靶向B淋巴细胞的生物制剂（如泰它西普）对合并脏器受累的难治性、重度病情活动的SS患者可能有效。在该《专家共识》中，泰它西普被直接推荐用于SS，成为该共识中唯一一个适应证/应用指征明确包含SS的B细胞靶向药物。这是泰它西普首次被国内权威指南共识推荐用于治疗SS，这一里程碑式的进展无疑为SS的治疗提供了新方向。
不只口干、眼干，pSS系统受累大大增加肿瘤及死亡发生风险
原发性干燥综合征（pSS）是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病，除唾液腺、泪腺功能受损外，亦可出现多系统多脏器受累（图2）[3]。pSS患者异质性大，首发症状多样，多数患者在诊断时已出现系统受累。横断面研究显示，在伴随系统受累的pSS患者中，超过1/4患者存在多系统受累，随着病程进展，系统受累的发生率持续增加，多系统受累的比例也随之增加[4-5]。不同系统受累的患者，累及系统亦可发生跃迁。此外，存在一种系统受累的pSS患者，更容易同时伴随其他系统受累，系统受累数量越多，发生恶性肿瘤的风险越大[6-7]。
图2 干燥综合征腺体外多系统受累表现
目前pSS与肿瘤之间的联系已在多项研究中得到证实。一项关于中国人群pSS患者并发肿瘤风险的研究表明，pSS患者恶性肿瘤发病率是普通人群的3.99倍[8]。亦有研究报道，pSS患者发生B细胞淋巴瘤、淋巴组织增生性肿瘤、骨髓瘤、白血病的风险分别是普通人群的15~20倍、10~14倍、2.61倍、1.33倍[9]。目前关于pSS并发肿瘤的研究主要集中在淋巴瘤，研究发现pSS患者发生淋巴瘤的风险高于其他自身免疫病，且年轻发病的pSS患者发生频率高于发病较晚的患者[10-11]。虽然pSS合并淋巴瘤常有惰性病程，但它可扩散到其他组织或器官，约10%的低级别pSS相关淋巴瘤可转化为高级别淋巴瘤，从而影响患者预后[9]。
研究发现，pSS患者并发实体肿瘤风险增加，但不同类型实体肿瘤患病风险之间存在异质性。一项基于中国大陆人群的研究显示，pSS患者发生非霍奇金淋巴瘤（NHL）的风险显著增加，标准化发病比（SIR）为24.88[8]。病例对照研究表明，系统累及数量越多的患者，伴有NHL的危险因素可能越多，NHL发生风险越高，同时具备7个危险因素的患者，NHL发生率达100%[7]。
另外，系统受累还是导致pSS患者死亡的独立危险因素。真实世界研究发现，超过70%的SS患者出现系统受累，18.4%-28.3%的患者出现肿瘤或死亡等严重不良结局[12]。一项纳入7888例pSS患者的大型荟萃分析显示，存在系统受累的pSS患者，死亡风险增加77%[13]。系统受累数量越多，全因死亡和SS相关死亡风险越高，相比无器官受累，存在多系统受累的SS患者死亡风险增加近10倍[14]。
打破治疗困境，泰它西普开创
SS治疗新格局
国内外指南共识均强调，SS需要重视系统性治疗，保护系统功能[15-16]。然而目前SS的治疗仍以对症治疗为主，且证据级别较低，传统系统治疗药物虽有一定疗效，但安全性堪忧，临床亟需新的安全有效的治疗药物。近年来，研究发现B细胞通路在pSS发病机制中发挥关键作用，以B细胞为靶点的生物制剂被推荐用于伴随不同系统受累的pSS患者。泰它西普是我国自主研发的一种融合蛋白类生物制剂，可同时抑制BLyS和APRIL，从而抑制自身反应性B细胞成熟、浆细胞分化、减少自身抗体分泌，已在多种自身免疫性疾病中显示出巨大的治疗潜力[17-19]。
泰它西普治疗pSS的Ⅱ期试验显示[20]，与安慰剂相比，第24周时，泰它西普160mg可显著降低干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和多维疲劳量表（MFI-20）评分总分（均P＜0.05，图3），提示其可有效降低患者疾病活动度，改善疲劳症状。自第4周起，泰它西普即可显著改善pSS患者的免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平，并持续至24周（P<0.05，图4）。C4低补体血症不仅是pSS患者发展为NHL的独立危险因素，也是导致pSS患者死亡的危险因素，存在C4低补体血症的患者，死亡风险增加208%[7,13]。而泰它西普可快速、持续改善补体C4水平（P<0.05，图5），提示其对NHL、死亡等临床结局有益。此外，泰它西普对泪腺和唾液腺功能有一定的改善作用，且安全性良好，无严重不良事件发生。
图3 泰它西普治疗pSS，第24周时，泰它西普160mg组ESSDAI评分较基线降低4.3分
图4 不同治疗组(A)IgG、(B)IgA、(C)IgM水平变化
图5 不同治疗组补体C4水平变化
目前SS的治疗现状仍面临诸多挑战，B细胞靶向药物的出现为SS患者带来了新的希望。泰它西普凭借在SS中展现出的良好疗效和安全性，首次获得国内权威指南共识推荐。未来，随着更多临床数据的不断积累和研究的深入，泰它西普有望获批SS适应证，开启SS治疗新时代。
参考文献
[1] 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，中国医学科学院北京协和医院，中国医师协会风湿免疫专科医师分会,等. B细胞靶向药物治疗风湿免疫病中国专家共识（2024版）. 中华风湿病学杂志，2024，28(10):706-722.
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