2024年10月17日-19日，第十六届类风湿关节炎（RA）国际论坛（IFRA）在德国美丽的小镇班贝格隆重召开，来自中国、日本、澳大利亚、美国、英国、德国、瑞典、荷兰和意大利等国家100 余名RA研究领域专家学者共聚一堂，共同探讨并分享了RA领域的最新研究成果，为广大风湿免疫科医生呈现了一场高水平的学术盛宴。
图1. 第十六届类风湿关节炎国际论坛（IFRA）在班贝格盛大召开
越来越多的研究表明B细胞在RA发生发展中扮演着关键角色，会议期间，与会者就B细胞在RA发病机制及防治中的作用进行了深入探讨与交流。10月18日下午，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）陈竹教授受邀以《Targeting B cells for the treatment of Rheumatoid Arthritis》为题，详细介绍了B细胞在RA发生发展中的作用以及靶向B细胞治疗RA的最新研究进展，为RA的精准治疗提供了新的见解和启示。
图2. 陈竹教授专题分享
深入剖析B细胞在RA发病机制中的作用
陈教授指出，B细胞可通过产生自身抗体、抗原呈递、分泌细胞因子、与滑膜成纤维细胞相互作用、促进破骨细胞分化和抑制成骨细胞形成等多种机制参与RA的发生发展。
自身抗体的产生：抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）是RA发病机制中关键的自身免疫抗体，与病情严重程度、骨侵蚀快速进展相关[1]。而循环浆母细胞/浆细胞是RA患者中ACPA的主要来源[2]。
抗原呈递：Kristine Germar等人研究发现产生ACPA的B细胞起抗原呈递作用[3]。
炎性细胞因子分泌：B细胞可分泌白介素（IL）-6、IL-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ、GM-CSF等多种炎性细胞因子加剧炎症反应[4]。
与滑膜成纤维细胞相互作用：陈竹教授团队近期研究发现，RA患者外周血和滑膜中年龄相关的B细胞（ABCs）明显增加，且与疾病活动度呈正相关。进一步机制研究发现ABC主要通过TNF-α介导的ERK1/2和JAK-STAT1途径诱导FLS激活，从而促进RA的发生[5]。
促进破骨细胞分化：核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）对破骨细胞的形成和分化至关重要，在RA患者滑膜中，记忆B细胞可自发产生RANKL并促进破骨细胞的形成[6]。浆细胞也可以RANKL依赖的方式促进破骨细胞的形成和关节周围骨质流失[7]。
抑制成骨细胞形成：研究发现，在RA患者软骨下骨和滑膜有B细胞的聚集，这些B细胞可产生一系列成骨细胞抑制因子如CCL3和TNF直接抑制成骨细胞分化，从而加重RA中的骨质流失和侵蚀[8]。
总之，B细胞在RA发生发展中具有重要作用，以B细胞为靶点的靶向疗法有望为RA患者提供一种精准、有效的治疗方案。
B细胞靶向疗法开启RA治疗新篇章
随着对RA发病机制研究的不断深入，不同类型的B细胞靶向药物应运而生，且在RA患者中展示出良好疗效和安全性，为RA患者提供了更多治疗选择。利妥昔单抗是一种特异性耗竭B细胞的单克隆抗体，随机双盲安慰剂对照试验显示，利妥昔单抗单独使用或与环磷酰胺/甲氨蝶呤联合使用均可显著改善RA患者的临床症状[9]，但其无法深层清除B细胞，部分患者疗效不佳。奥瑞珠单抗是一种人源化抗CD20抗体，荟萃分析表明，对于甲氨蝶呤或TNF-α抑制剂反应不佳的活动性RA患者，奥瑞珠单抗联合甲氨蝶呤治疗24周的疗效优于安慰剂联合甲氨蝶呤，但需密切关注其不良反应[10]。
此外，有研究显示抗CD38单抗达雷妥尤单抗在体外以剂量依赖性方式有效地消耗RA患者外周血单个核细胞（PBMC）中的浆细胞/浆母细胞[11]，有望预防或延缓RA进展。CD40/CD40L是临床治疗RA的一个有吸引力的靶点，一项Ib期概念验证研究[12]显示，高剂量CD40L结合蛋白VIB4920可显著降低RA患者的疾病活动性和类风湿因子水平。Fenebrutinib是一种具有高度选择性的BTK抑制剂，可抑制B细胞受体激活、FC-γ受体信号转导和破骨细胞增殖，其在对甲氨蝶呤反应不佳的RA患者中显示出与阿达木单抗相当的疗效[13]。
双特异性T细胞引导分子（BiTE）可同时结合T细胞和B细胞，引导T细胞杀死B细胞。发表于Nature Medicine的一项研究[14]表明5例多重耐药的难治性RA患者使用CD19×CD3双特异性抗体贝林妥欧单抗治疗后，B细胞数量显著减少，自身抗体水平和疾病活动度迅速降低，滑膜炎症也得以改善，为难治性RA患者提供了新的治疗选择。
精准靶向B细胞的创新疗法为RA患者带来新希望
BLyS/APRIL两个靶点在RA发病机制中具有重要作用。研究发现，BLyS水平越高，RA疾病活动度越高，骨质破坏越严重，而APRIL可促进滑膜成纤维细胞（FLS）的增殖和侵袭参与RA发生发展，因此BLyS/APRIL是RA临床治疗的重要靶点[15-16]。目前同时针对BLyS/APRIL双靶点的RA治疗药物唯有泰它西普。泰它西普是由我国自主研发的双靶点创新药，可同时抑制BLyS和APRIL过度表达，“双管齐下”阻止B细胞的异常分化和成熟，减少浆细胞自身抗体分泌，从而更好地控制疾病活动，延缓疾病进展[17-19]。
一项随机、双盲、安慰剂对照、开放标签的III期临床研究[20]显示，泰它西普自第4周起即开始发挥作用，24周时泰它西普160mg组ACR20应答率为67.4%，显著高于安慰剂组的31.7%（P<0.001），48周时ACR20和ACR50应答率分别达72.2%、43.7%（图3）。24周时，与安慰剂相比，泰它西普160mg组mTSS、骨侵蚀及关节间隙狭窄评分均显著改善（图4）；此外，分别有92.8%和89.9%的患者在24周和48周时无影像学进展（图5），表明泰它西普可显著延缓关节结构进展，早期使用或可更好地保护关节。
图3. 不同治疗组ACR20、ACR50反应率随时间的变化
图4. 不同治疗组mTSS、骨侵蚀及关节间隙狭窄评分随时间的变化
图5. 治疗24周和48周时无影像学进展（△mTSS≤0）的患者比例
CAR-T细胞疗法是目前自身免疫性疾病领域的研究热点，有研究表明CAR-T细胞疗法可深度清除组织中的B细胞。发表于Ann Rheum Dis的一项研究[21]显示CAR-T细胞疗法成功治疗一例重症肌无力合并ACPA阳性的RA患者，证实了其在RA患者中的治疗潜力。此外，陈竹教授团队近期采用第4代自体抗CD19 CAR- T（CD19/aIL-6/aTNFα）治疗了3例难治性RA患者，被证实可快速耗竭B细胞，降低难治性RA患者的疾病活动度，滑膜炎症改善，且RF和抗CCP抗体水平转阴，为难治性RA患者带来了新的希望。目前多项关于CAR-T细胞疗法治疗RA的临床试验正在积极开展中，期待未来有更多研究数据的公布，为RA带来福音。
B细胞主要通过抗体依赖性和抗体非依赖性机制促进RA的发生发展，其耗竭程度与临床疗效密切相关。目前多种B细胞靶向疗法均在RA治疗中展现出良好疗效，泰它西普凭借独特的作用机制、出色的疗效和安全性受到临床广泛关注。2024年7月泰它西普已经成功获批RA适应证，为RA的诊疗注入了新的活力。期待未来能有更多精准、有效的个体化治疗手段，造福更多RA患者。
参考文献
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