2024 年11月14日-19日，美国风湿病学（ACR）年会在美国华盛顿特区隆重召开，来自全球风湿领域的杰出专家就风湿病学最新前沿进展及研究成果进行了深入交流与探讨，为大家呈现一场精彩绝伦的学术盛宴。
本次会议收录了近2700篇摘要，北京协和医院参与或主导的20项研究成果被收录其中，内容涉及在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、血管炎、痛风性关节炎、系统性硬化症、干燥综合征等疾病，在世界学术舞台奏响中国之声。我们将精选部分内容以飨读者，本期为大家整理了RA、SLE相关内容。
基于关节特征的聚类分析：中国早期类风湿关节炎患者的关节受累特征研究
研究背景/目的
RA是一种以侵袭性关节损伤为特征的慢性炎症性自身免疫性疾病，关节症状往往是RA患者最初和重要的临床表现。不同关节受累模式可能具有不同的临床特征和治疗反应。然而，迄今为止，很少有研究调查了中国RA患者的关节受累情况。本研究旨在利用聚类分析阐明中国早期RA（ERA）患者的关节受累模式。
研究方法
研究数据来自中国RA登记处CREDIT，纳入了病程＜1年、基线中高度活动性未经改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗的RA患者。进行无监督分层聚类分析，重点关注了导致肿胀和压痛的大关节（包括膝关节、肩部和肘部）和小关节（包括手腕，MCP-1~5和PIP-1~5）的关节受累模式。采用Logistic回归分析评估了影响不同患者治疗反应的因素。
研究结果
研究共纳入2775名患者，中国ERA患者中受累最多的大关节和小关节分别是膝关节和腕关节（图1）。通过无监督聚类分析确定了具有不同临床特征的四个不同亚组（图2）。大多数患者被归类为亚组1，该组患者最年轻、关节累及最少、疾病活动性最低。亚组2和亚组3的患者表现出更多的关节受累，亚组2多为大关节受累，亚组3则多为小关节受累。这两个亚组主要为疾病活动度较高的老年患者。此外，亚组3呈男性患者比例高、血清阴性患者患病率高、晨僵持续时间长的特点。亚组4患者的关节受累模式与亚组1相似，多为大关节受累，小关节受累较少，疾病活动性略高（表1）。随后的回归分析表明，影响治疗结果的因素在不同的患者亚组之间存在差异。
图1 ERA患者不同关节区域的关节受累情况
图2 基于关节特征进行分层聚类的分层聚类树状图
表1 4组患者的临床特征
研究结论
中国ERA患者的关节受累表现出不同模式，无监督聚类分析有效地将患者分为四个独特的亚组。每个亚组的患者都有特定的临床特征和治疗反应。基于关节受累模式对ERA患者进行分类有助于预测治疗结果并制定合适的治疗策略。
中重度ERA患者的时间趋势：当代中国患者治疗策略和结局的多中心队列研究
研究背景/目的
国际RA指南得不断更新对中国RA患者的诊断和治疗产生了重大影响，尤其是新型治疗药物如生物/靶向DMARDs（b/tsDMARD）的不断涌现，为RA患者提供了更多安全有效的治疗选择。然而，目前尚缺乏关于中国ERA患者治疗策略和结局的系统性分析研究。
研究方法
根据CREDIT数据，重点分析了2016年至2023年RA患者临床概况、治疗方案及治疗结果的时间趋势。采用Logistic回归分析确定影响治疗决策及治疗目标达成的因素。
研究结果
研究共纳入2775名患者，87.9%的患者使用了常规合成DMARDs（csDMARDs），33.8%和27.0%的患者使用了糖皮质激素（GCs）和非甾体抗炎药（NSAIDs）。13.3%和5.9%的患者接受bDMARDs和tsDMARDs作为初始治疗（图1a）。在最初的DMARD方案中，甲氨蝶呤（MTX）的使用率呈逐年递增的趋势，在2022年之后成为首选的DMARD（图1b和1c）。初始治疗后，39.1%的患者达到了缓解或低疾病活动性（LDA）（图2a），年龄较大、基线高疾病活动度、使用除MTX以外的csDMARD单药治疗以及使用b/tsDMARD而不使用csDMARD联合治疗被认为是影响治疗目标实现的负面因素（图2b）。在初始csDMARD治疗后未达到目标的患者中，高达20%的患者随后使用b/tsDMARDs作为升级方案（图3a）。JAK抑制剂特别是托法替布（TOFA），在2019年之后成为最常用的b/tsDMARDs（图3b）。
(a)2016-2023年ERA患者初始治疗用药变化情况;(b) 2016-2023年ERA患者初始治疗方案的变化;(c) 2016-2023年ERA患者初始治疗中csDMARDs的变化
图1 ERA患者初始治疗的时间趋势
(a)初始治疗6个月后疾病活动度的变化;(b)ERA患者初始治疗后取得显著疗效的单因素和多因素预测因素分析
图2 达到治疗目标的情况及初期治疗的预测因素
(a)初始csDMARDs治疗后未达到治疗目标的二线治疗策略;(b) b/tsDMARDs在2016_2020年和2020_2023年作为升级治疗
图3 二线治疗的治疗策略
研究结论
在国际指南建议指导下，中国对ERA患者的治疗更加规范化，遵守指南指导的治疗方案是实现治疗目标的重要决定因素。
中性粒细胞激活可作为RA-ILD的新标志物
研究背景/目的
中性粒细胞激活常见于RA，但其在RA相关间质性肺病（RA-ILD）中的作用尚不清楚。N-甲酰基蛋氨酸（fMet）是一种通过甲酰基肽受体1（FPR1）信号传导的强效中性粒细胞激活因子，其水平在RA患者中升高。本研究旨在评估fMet在RA-ILD发病机制中的作用。
研究方法
采用ELISA法分析健康对照（n=50）、RA-ILD （n=50）、RA-no-ILD （n=49）、慢性阻塞性肺疾病（COPD，n=50）、特发性肺纤维化（IPF，n=50）和系统性硬化症相关ILD（SSc-ILD, n=20）患者血浆中fMet和钙卫蛋白的水平。对健康对照（n=50）、RA-ILD（n=19）和RA-no-ILD（n=25）患者的痰样本也进行了分析。在抗FPR1抗体存在或不存在的情况下，通过流式细胞术分析评估CD11b和CD66b水平的上调，来测量血浆诱导对照中性粒细胞的激活能力。
研究结果
与健康对照组相比，RA-ILD、COPD、IPF和SSc-ILD患者血浆钙卫蛋白水平升高（所有P<0.0001，图1），且RA-ILD患者血浆钙卫蛋白水平高于RA-no-ILD患者（P<0.0001）。与健康对照相比，RA-ILD患者痰中钙卫蛋白水平同样升高（P<0.0001）。IPF和SSc-ILD患者血浆钙卫蛋白水平与DLCO测定的肺功能相关（r=-0.39，P=0.03；r=-0.59，P=0.04，图2）。与健康对照组相比，包括RA-ILD在内的所有肺部疾病组的fMet水平均升高（P<0.0001）。值得注意的是，RA-ILD患者钙卫蛋白水平与fMet水平相关（r=0.43，P=0.002）。在其他疾病组中也发现了类似的结果。此外，在IPF中，血浆fMet水平与FVC和DLCO定义的肺功能相关（r=-0.50，P=0.0004；r=-0.54，P=0.002，图2）。RA-ILD血浆以fMET/ FPR1依赖的方式诱导中性粒细胞激活（图3）。
图1 健康对照、RA-ILD、RA-no-ILD、COPD、IPF和SSC-ILD组血浆钙卫蛋白(A)和fMet(B)水平
IPF(A)、SSc-ILD(B)患者钙卫蛋白水平与DLCO的相关性分析；IPF中fMet与FVC(C)、DLCO(D)的相关性分析
图2 中性粒细胞激活与肺功能的关系
根据CD11b(A)和CD66b(B)水平评估血浆体外诱导中性粒细胞体外激活；抗FPR1或EFN1存在时，RA-ILD血浆诱导中性粒细胞CD66b的抑制百分比
图3 RA-ILD血浆以fMET/ FPR1依赖的方式诱导中性粒细胞激活
研究结论
肺部受累患者的血液和痰中有明显的中性粒细胞激活，钙卫蛋白水平与肺活量相关。RA患者血浆fMet水平升高，并且通过FPR1依赖机制强化中性粒细胞激活，这与fMet/FPR1信号在RA-ILD发病机制中的作用一致。需要进一步的研究来确定ILD中中性粒细胞激活的潜在机制。
ABBV-599和乌帕替尼单药治疗SLE的疗效和安全性：104周的长期扩展研究结果
研究背景/目的
ABBV-599是新型选择性BTK抑制剂Elsubrutinib（ELS）和JAK抑制剂乌帕替尼（UPA）的结合物，可靶向SLE相关的一系列信号通路，有望延长两者单独使用的免疫作用。在2期SLEek研究中，中重度活动性SLE患者以1:1:1:1:1的比例随机接受每日一次的高剂量ABBV-599（HD；ELS 60 mg + UPA 30 mg）、低剂量（LD；ELS 60 mg + UPA 15 mg）ABBV-599、ELS 60 mg、UPA 30 mg或安慰剂（PBO）治疗。在中期分析中，由于缺乏疗效，ABBV-599 LD和ELS 60 mg组被停药。经过48周的治疗，与PBO相比，ABBV-599 HD或UPA 30mg治疗可显著改善SLE疾病活动性和复发。在这里，我们报告了SLEek扩展（LTE）研究（NCT04451772）长达104周的结果。
研究方法
在LTE研究中，除了PBO组患者在第48周被按1:1的比例重新随机分配至ABBV-599 HD或ABBV-599 LD外，患者继续接受SLEek研究中最初的随机治疗。该分析包括继续组：ABBV-599 HD、UPA 30 mg以及PBO转为ABBV-599 HD组。疗效指标包括SLE应答指数（SRI-4）、基于BILAG的狼疮综合评估（BICLA）、狼疮低疾病活动状态（LLDAS）、平均糖皮质激素剂量和复发。评估104周的疗效和安全性。
研究结果
LTE研究共纳入127例患者（ABBV-599 HD，n=45；UPA 30 mg，n=47；PBO转ABBV-599 HD，n=35），各组患者基线特征相似。在ABBV-599 HD组、UPA 30 mg组和PBO转ABBV-599 HD组中，从48周到104周，达到SRI-4的患者比例分别增加到85.4%（95% CI：74.5-96.2）、82.1% （95% CI：70.0-94.1）和61.3%（95% CI：44.1-78.4）（图1A）。ABBV-599 HD和UPA 30 mg组的其他次要终点（BICLA、LLDAS和每患者年的发作次数）维持或改善至第104周，PBO转ABBV-599 HD组的次要终点从第48周到第104周也有所改善（图1B、1C和图2）。在3组中，患者在第104周几乎不需要使用糖皮质激素（图1D），3组TEAE发生率分别为75.6%、66.0%和85.7%（表1），无静脉血栓栓塞或主要不良心血管事件发生。
图1 关键疗效终点：(A) SRI-4, (B) BICLA, (C) LLDAS, (D)每日糖皮质激素剂量与基线相比的变化
图2 104周内的复发情况
表1 48周至104周治疗中出现的不良事件
研究结论
在中重度活动性SLE患者中，通过104周的治疗，ABBV-599 HD或UPA 30mg可维持或进一步降低疾病活动性、减少复发和糖皮质激素的使用。第48周从PBO转为ABBV-599 HD的患者在第104周所有指标均有所改善，未发现新的安全信号。
PAH风险基因的罕见变异与SLE-PAH患者的不同血管病变表型和预后不良相关
研究背景/目的
SLE相关肺动脉高压（PAH）具有明显的临床异质性，然而尚不清楚其潜在的机制。目前，已有20多个风险基因被确定与特发性和家族性PAH的发病机制和预后密切相关。然而，PAH风险基因的罕见变异对SLE-PAH的贡献在很大程度上是未知的。
研究方法
基于中国SLE治疗研究组PAH队列，招募了241例SLE-PAH患者，并通过全外显子组测序筛选28个PAH风险基因的罕见有害变异。比较变异携带者与非携带者的临床特征、血流动力学特征及转归。
研究结果
51例患者（21.5%）携带罕见有害的PAH风险基因变异。与非携带者相比，携带者从SLE发病起PAH持续时间较短（3.0±3.1 vs 5.3±5.2年，P=0.004），PAH作为SLE（43.1% vs. 15.1%，P<0.001）和低疾病活动性SLE患者首发症状的比例较高。携带罕见PAH风险基因变异是死亡[危险比（HR）=3.13，95% CI：1.10-8.97；P=0.005]和达到PAH低风险谱（HR=0.56，95% CI：0.34-0.94，P=0.027）的独立预后因素。
表1 SLE-PAH患者中PAH风险基因变异携带者与非携带者的比较
图1 研究设计
图2 (A) 根据是否携带PAH风险基因的罕见变异将237例SLE-PAH患者分为两组;(B) 51例患者的变异分布矩阵;(C) 58个罕见变异的不同突变类型的饼状图;(D)根据ACMG指南进行变异分类
研究结论
该研究首次发现罕见的PAH风险基因变异与独特的血管病变表型和不良预后相关，突出了分子分型的重要临床价值。
