2024 年11月14日-19日，美国风湿病学（ACR）年会在美国华盛顿特区隆重召开，来自全球风湿领域的杰出专家就风湿病学最新前沿进展及研究成果进行了深入交流与探讨，为大家呈现一场精彩绝伦的学术盛宴。
本次会议收录了近2700篇摘要，北京协和医院参与或主导的20项研究成果被收录其中，内容涉及在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、特发性炎性肌病（IIM）、血管炎、痛风性关节炎、干燥综合征等疾病，在世界学术舞台奏响中国之声。我们将精选部分内容以飨读者，本期为大家整理了IIM、大动脉炎（TAK）相关内容。
尿液蛋白质组学分析揭示了IIM的生物标志物候选物
研究背景/目的
IIM是一种罕见的异质性自身免疫性疾病，其特征是免疫介导的肌肉损伤。该研究旨在检查尿液蛋白质组学特征，并确定早期诊断IIM的蛋白质生物标志物。
研究方法
对132例IIM患者和97名健康对照者尿液样本进行蛋白质组学分析。所有受试者按2:1的比例随机分配到训练和验证数据集中，以评估诊断性能。
研究结果
与对照组相比，IIM组有434种蛋白差异表达，包括250种上调蛋白和184种下调蛋白（图1）。GO和KEGG途径富集分析表明，差异尿蛋白主要参与细胞黏附分子、氧化磷酸化、补体和凝血级联反应。进一步确定核糖体蛋白S13（RPS13）、syndecan 2（SDC2）、角蛋白31（KRT31）和甘露糖受体C- 1（MRC1）作为候选生物标志物，可以有效区分IIM与对照组。4个指标的综合诊断效率在训练集（AUC=0.894）和验证集（AUC=0.827）上均满足鉴别（图2）。
图1 火山图显示IIM和对照组之间的差异表达蛋白
图2 训练和验证数据集中每个和组合生物标志物候选物的ROC曲线
研究结论
这项研究揭示了不同的尿液蛋白质组谱以及可作为无创和简单筛查IIM的新型尿液蛋白质生物标志物，这可能具有转化意义，并为深入了解该疾病的发病机制提供了独特的见解。
幼年皮肌炎患者色氨酸代谢改变与肌肉损伤和心理健康相关
研究背景/目的
幼年皮肌炎（JDM）和幼年特发性关节炎（JIA）患者的生活质量受损，焦虑和抑郁发生率高，然而尚不清楚其潜在的发病机制。I型干扰素通过上调吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）来调节色氨酸代谢，限制血清素的可用性，同时促进神经毒性犬尿氨酸代谢产物的产生，如狼疮中所见。这项探索性前期研究探讨了色氨酸代谢在JDM发病机制中的作用，并将其与JIA和健康对照（HC）进行了比较，重点研究了心理健康负担。
研究方法
采用ELISA法分析JDM（n=38）、JIA（n=12）和HC（n=21）的血浆色氨酸、犬尿氨酸和血清素水平。通过计算犬尿氨酸/色氨酸比值间接评估IDO活性。在收集生物标志物样本时进行焦虑（PSC-17）和抑郁（PHQ-9）调查。
研究结果
患者特征见表1。尽管色氨酸水平在各队列中相似，但犬尿氨酸水平在JIA中升高（P<0.05）（图1B），血清素水平在JDM和JIA中较低，但没有达到统计学意义（图1C）。与HC相比，JDM患者犬尿氨酸/色氨酸比值升高（P<0.05）（图1D）。对于JDM，犬尿氨酸/色氨酸比值与肌酸激酶（CK）呈正相关（r=0.46，P=0.01）（图2A）。此外，出乎意料的是，犬尿氨酸水平与PSC-17总分呈负相关（r=-0.61, P=0.04）（图2B），表明较高的犬尿氨酸水平与较少的报告症状相关。此外，血清素水平与PHQ-9得分呈负相关，但没有达到统计学意义（r=-0.55，P=0.08）（图2C），提示血清素水平较低与抑郁得分较高有关。
表1 患者的人口统计学特征
图1 JDM和JIA患者的色氨酸代谢
图2 JDM患者色氨酸代谢产物与临床评分的相关性
研究结论
该研究首次揭示了JDM患者色氨酸代谢的改变，犬尿氨酸/色氨酸比值的增加与肌肉损伤和精神健康相关。这些发现表明，色氨酸代谢的改变可能在患儿的发病机制和心理健康中发挥作用，需要进一步的研究。
霉酚酸酯联合甲氨蝶呤与环磷酰胺序贯硫唑嘌呤治疗活动性大动脉炎的疗效：一项开放、随机对照试验
研究背景/目的
由于缺乏大规模、高质量的临床试验，TAK的治疗仍具有挑战性。环磷酰胺（CYC）是一种传统的一线免疫抑制剂，但与生殖毒性和恶性肿瘤风险增加有关。本研究评估了霉酚酸酯（MMF）联合甲氨蝶呤（MTX）治疗活动性TAK的疗效和安全性，并与CYC联合硫唑嘌呤（AZA）进行了比较。
研究方法
18岁及以上的活动性TAK患者按2:1随机接受MMF+MTX或CYC/AZA。所有受试者均接受高剂量糖皮质激素（GCs）治疗，并按预先设定的剂量递减。MMF根据体重（< 50kg或≥50kg）分别给予750mg或1000mg，每日两次，MTX每周给予15mg。CYC以15mg/kg的剂量静脉滴注，连续10次，持续28周，随后口服AZA，每日100mg。随访52周，评价治疗效果和安全性。研究主要终点是52周时的总缓解率，次要终点包括28周和52周的完全缓解率和部分缓解率。完全缓解的定义是活动性疾病体征消退，ESR和CRP正常化，影像学无进展，GCs剂量< 15mg/d。部分缓解与完全缓解相同，但ESR和CRP低于正常上限的两倍或较基线下降50%。总体反应包括完全反应和部分反应。
研究结果
研究共纳入111例患者，MMF+MTX组74例，CYC/AZA组37例。两组之间的基线人口统计学特征、血管病变、炎症标志物和并发用药具有可比性。MMF+MTX组的11例患者和CYC/AZA组的8例患者因偏离方案而被排除在符合方案（PP）分析之外。在意向治疗（ITT）分析中，MMF+MTX组在28周和52周的总缓解率分别为58.1%和55.4%，显著高于CYC/AZA组在两个时间点的32.4%。MMF+MTX组在28周和52周的完全缓解率和部分缓解率也更高。在PP分析中也观察到类似的结果。MMF＋MTX组和CYC/AZA组分别有4例和2例患者复发。MMF+MTX的治疗效果在之前未使用过MTX的患者和弥漫性动脉受累的患者中更为明显。MMF+MTX组和CYC/AZA组分别有4例和2例患者复发，29例（39.2%）和18例（48.6%）患者报告了不良事件。CYC/AZA组除1例中性粒细胞减少伴发热外，其余不良事件均较轻。感染、肝功能检查异常和胃肠道不适是最常见的不良事件，两组的发生率相似。骨髓抑制和脱发仅发生在CYC/AZA组。
图1 患者的入组和随机化
表1 ITT和PP分析中，第28和52周时患者的治疗反应
表2 MMF+MTX组和CYC/AZA组的不良事件
研究结论
在TAK患者中，MMF+MTX在诱导和维持缓解方面具有良好的疗效，其安全性与CYC/AZA相同。这些发现表明，与CYC+AZA相比，MMF联合MTX可能是活动性TAK患者的首选治疗方案。
与年龄相关的B细胞以独立于抗体分泌细胞分化的方式参与TAK的炎症过程
研究背景/目的
虽然TAK不是一种典型的自身抗体介导的自身免疫性疾病，但一些证据表明B细胞具有致病潜力。然而，关于B细胞活化途径及其在TAK中的潜在致病作用的研究有限。
研究方法
研究对TAK患者血管旁淋巴结的组织学变化进行了分析，并通过Bulk RNA-Seq、单细胞RNA-Seq（scRNA-seq）和流式细胞术分析了TAK循环B细胞的转录组学特征和组成特征。同时，通过scRNA-seq分析、scATAC-seq分析、流式细胞术、体外研究及随访，阐明了年龄相关B细胞（ABCs）的表型和功能，揭示药物干预对TAK患者ABCs数量和表型的影响。
研究结果
血管旁淋巴结的组织学结果提示生发中心（GC）严重紊乱，T细胞区和B细胞区紊乱，生发中心滤泡辅助T细胞（GC-Tfh）和GC-B细胞（GCB）明显减少（图1）。Bulk转录组学分析显示，TAK患者循环B细胞中与滤泡外（EF）反应相关的炎症通路上调（图1）。流式细胞术显示TAK中循环ABCs的比例显著增加。尽管循环ABCs的比例与疾病活动性无关，但研究发现了ABCs与疾病复发之间的关联（图1）。功能上，RNA速率和Slingshot拟时序分析表明，TAK患者的ABCs与抗体分泌细胞（ASCs）的分化轨迹完全不同。相反，在TAK中，ABCs通过内在地增加炎症细胞因子的产生和促进Th17反应而表现出明显的促炎能力（图2）。在治疗上，TAK患者的ABCs具有由ATP结合盒B亚家族成员1（ABCB1）介导的糖皮质激素抵抗的特性。与非ABC B细胞相比，TAK的ABCs细胞中检测到STAT1 Tyr701和STAT3 Ser727位点磷酸化上调。转录因子（TF）分析和基序分析表明STAT1在TAK的ABCs中是一个关键的TF。体外实验和临床观察表明，JAK抑制剂可导致TAK中ABCs的促炎表型定量减少和逆转（图3）。
图1 TAK患者血管旁淋巴结生发中心紊乱及ABCs生成增强
图2 ABCs以独立于抗体分泌细胞分化的方式参与TAK的炎症反应
图3 TAK患者的ABCs具有ABCB1介导的糖皮质激素耐药特性，并对托法替布治疗有反应
研究结论
EF反应增强及ABCs的产生是TAK体液免疫功能障碍的两个显著特征。ABCs以独立于抗体分泌细胞分化的方式参与TAK的炎症机制。JAK抑制是抑制TAK中ABCs的一种很有前景的治疗方法。
单细胞RNA-Seq分析揭示大动脉炎中巨噬细胞独特的组成特征和转录组学特征
研究背景/目的
巨噬细胞在各种炎症性血管疾病如TAK和动脉粥样硬化中的发病机制中起着关键作用。然而，关于巨噬细胞在这些疾病中的组成特征和转录组谱差异数据鲜有报道。
研究方法
对5例活动性TAK患者的动脉组织进行scRNA-Seq检测，作为对照，从Gene Expression Omnibus（GEO）数据库中获得对照血管样本的单细胞转录组数据，包括3个钙化的动脉粥样硬化核心斑块（AC）和3个患者匹配的颈动脉组织近端邻近部分（PA）。通过质量控制和聚类筛选差异表达基因（DEGs）。采用京都基因与基因组百科全书（KEGG）和基因富集分析（GSEA）进行DEGs富集分析。通过Monocle2拟时序分析和CytoTRACE检测巨噬细胞的分化轨迹和状态。CellPhoneDB用于鉴定动脉组织中巨噬细胞和血管细胞之间的配体-受体配对。
研究结果
对泛巨噬细胞群体进行无监督降维和聚类，揭示出不同的亚群，包括C1QChi CCL13low巨噬细胞、CCL20hi FCN1hi巨噬细胞、SPP1hi巨噬细胞、成纤维细胞样巨噬细胞、C1QChi CCL13hi巨噬细胞、smc样巨噬细胞、CD16hi CD263hi巨噬细胞。值得注意的是，CCL20hi FCN1hi亚群和成纤维细胞样亚群几乎占了所有巨噬细胞的比例，并且只存在于TAK血管病变中，而PA和AC中绝大多数巨噬细胞是C1QChi - CCL13low亚群（图1）。Monocle拟时序轨迹分析和CytoTRACE分析提示TAK患者巨噬细胞分化程度更高（图2）。差异基因富集分析表明，TAK巨噬细胞与PA、AC，CCL20hi FCN1hi巨噬细胞与C1QChi CCL13low巨噬细胞相比，IL-17信号通路、NF-kB通路、TNF信号通路、凋亡通路和细胞衰老通路均显著上调，而巨噬细胞的氧化磷酸化通路和抗原加工递呈通路均下调（图3）。意外的是，CellPhoneDB细胞间通讯分析显示，血管细胞（VSMCs、内皮细胞和成纤维细胞）可提供多种信号，调节TAK中巨噬细胞的分化和功能状态（图3）。
图1 TAK和对照组血管病变中巨噬细胞的不同组成特征
图2 通过Monocle2拟时序分析和CytoTRACE检测TAK和对照组血管病变中巨噬细胞的分化轨迹和状态
图3 TAK血管病变泛巨噬细胞与对照、CCL20hi - FCN1hi巨噬细胞与C1QChi - CCL13low巨噬细胞差异基因富集分析；CellPhoneDB揭示了巨噬细胞-血管细胞在TAK中的联系
研究结论
TAK血管病变中，巨噬细胞具有不同的组成特征、转录组谱和分化状态。CCL20hi、FCN1hi和成纤维细胞样亚群是TAK中巨噬细胞的主要亚群和疾病特异性亚群。血管细胞可能是TAK炎症动脉中巨噬细胞功能的重要决定因素。
