儿童系统性红斑狼疮消化系统受累临床表现及诊治进展

摘要：儿童系统性红斑狼疮（JSLE）消化系统受累比较常见，15%~60%的JSLE患儿有胃肠道受累表现，2%~30%的胃肠道症状直接归因于JSLE。JSLE的主要病理改变为炎症反应和血管异常，症状不具有特异性，临床可表现为狼疮性肠系膜血管炎、肝炎、胰腺炎等，因此早期认识具有重要意义。针对具有消化系统表现的JSLE患儿，应根据实验室客观依据明确原因，对因治疗；一旦明确消化系统表现为JSLE本身病变所致者，应予足量糖皮质激素早期静脉使用，必要时予冲击疗法等。文章综述JSLE消化系统受累的病因病理、临床表现、诊断和鉴别诊断以及治疗进展，为进一步完善适用于JSLE累及消化系统的诊疗规范提供建议。

关键词：系统性红斑狼疮；消化道；诊断；治疗；儿童

系统性红斑狼疮是一种以出现自身抗体及多脏器受累为主要特征的慢性自身免疫性疾病，儿童系统性红斑狼疮（juvenile systemic lupus erythematosus，JSLE）约占20%，目前消化系统受累未列入JSLE诊断标准中，但处于活动期的JSLE患儿，约30%~50%会累及消化系统。首发症状多为急性腹痛，最常见的体征为腹胀。累及消化道时，小肠最易受累，其次为十二指肠和胃，而食管和结肠相对较少。文章通过综述JSLE消化系统受累的病因病理、临床表现、诊断和鉴别诊断以及治疗进展，为临床诊疗工作提供参考。

JSLE的主要病理改变为炎症反应和血管异常。相关研究发现补体C3、总补体活性（CH50）和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是JSLE患儿消化系统受累的独立危险因素，其中ANCA阳性者出现消化系统受累的风险最高（8.88倍），考虑JSLE消化系统受累的发病机制主要与其本身所致的血管炎有关^[4]。当累及消化系统的血管时，会出现局部缺血和渗出，在JSLE活动期病理表现多见小血管内炎性细胞浸润及组织坏死，且与疾病活动度评分无相关性。JSLE患儿产生针对干燥综合征相关蛋白2抗体（recombinant protein 60，Ro60）的自身抗体，而表达Ro60同源基因的细菌存在于JSLE患儿肠道中。此外，JSLE患儿的白细胞介素17（IL17）含量增加，且产生IL17的T细胞比例较高。在JSLE患儿消化系统中可检测到产生IL17的T细胞，表明IL17在消化系统局部炎症和组织损伤中发挥作用。

JSLE消化系统受累最常见病因是肠系膜血管炎，组织病理学表现为黏膜下水肿、单个核细胞弥漫性浸润、小血管动脉炎和静脉炎。循环免疫复合物在动脉、毛细血管和静脉中的积聚导致小肠血管炎症和管腔血栓形成，胃壁和肠道的缺血、出血、坏死，甚至穿孔。

约15%~60%的JSLE患儿会出现胃肠道症状，胃肠道症状大多为非特异性，如恶心、呕吐、厌食和腹痛，需通过其他临床线索来区分由感染、药物不良反应、活动性SLE或并存的胃肠道相关疾病引起的胃肠道表现。2%~30%的胃肠道症状直接归因于SLE。文章主要论述与JSLE相关的口腔受累、食管和胃受累、狼疮性肠系膜血管炎（lupus mesenteric vasculitis，LMV）、假性肠梗阻（intestinal pseudo-obstruction，IPO）、蛋白丢失性肠病（protein-losing enteropathy，PLE）、胰腺炎、肝炎、急性非结石性胆囊炎（acute acalculous cholecystitis，AAC）。

2.1 口腔受累

口腔溃疡是JSLE黏膜受累最常见的特征之一，影响7%~52%的患儿，是JSLE的诊断标准之一。最常受累的部位是颊黏膜、软腭。82%的患儿为无痛性口腔溃疡，口腔溃疡可能是系统性血管炎和预后较差的潜在预测因子。治疗可选用抗疟药、糖皮质激素和免疫抑制剂。难治性溃疡可选择沙利度胺等其他药物。

2.2 食管和胃受累

与混合性结缔组织病相比，食管受累在JSLE中较少见。1%~6%的JSLE患儿出现吞咽困难，部分患儿合并食管动力功能障碍，11%~50%的JSLE患儿会受到胃食管反流的影响，反酸和胸骨后烧灼感是最常见的症状。食管肌肉中发生的炎性反应、缺血性血管炎可能是其发生原因。

JSLE患儿胃受累时最易出现胃炎和消化性溃疡，可由药物诱发或JSLE本身引起。俄罗斯一项研究比较27例JSLE患儿和12例慢性胃十二指肠炎患儿的胃活检结果，发现JSLE患儿有更多的炎性黏膜变化，包括更多见的成纤维细胞和疾病发作期间小血管IgG免疫复合物沉积。

JSLE胃受累的超声特征为胃壁增厚，主要为胃壁第2层或/和第4层增厚，胃壁增厚程度与疾病活动度明显相关。胃充盈超声检查可较好地评估胃壁病变以及胃壁运动障碍，指导临床诊疗。

2.3 狼疮性肠系膜血管炎

LMV是JSLE急性腹痛的主要原因之一，可分为小肠的急性缺血性肠炎和主要发生在结肠的多发性慢性溃疡。亚洲JSLE患儿的LMV患病率为2.2%~9.7%，在美国的患病率仅为0.9%。LMV在有急性腹痛的JSLE患儿中发生率为 29%~ 65%，LMV几乎均发生在活动性狼疮患儿中。

LMV的触发因素尚不清楚。继发于免疫复合物沉积的炎症性血管炎和继发于循环抗磷脂抗体的肠血管血栓形成是LMV的可能致病机制。两种类型的微血管病变可相互激活，导致血管炎和血栓形成的级联反应恶化。内皮细胞受到破坏时可产生抗内皮细胞抗体，有LMV患儿的血清抗内皮细胞IgG水平显著高于无LMV患儿或健康对照者。

LMV的炎症性和血栓性肠系膜血管病变均可引起肠系膜缺血。LMV可表现为轻度、非特异性的腹痛，腹胀或稀便，也可以表现为严重的广泛消化道出血或急腹症，肠坏死和肠穿孔，但肠穿孔的LMV患儿可能没有典型的体征。

LMV的诊断依赖于腹部强化CT，常见的强化CT表现包括肠管扩张、局灶性或弥漫性肠壁增厚、肠壁异常强化（“靶征”）、肠系膜水肿、肠系膜血管狭窄或充血（“梳状征”）和腹水。小肠和大肠袢的节段性或多灶性受累提示缺血性改变。超声观察到的小肠壁水肿和增厚，十二指肠和末端回肠的多节段不规则增厚和褶皱突出，对LMV的诊断和随访意义重大。LMV的胃镜和结肠镜检查结果可显示缺血和溃疡性改变，腹腔镜检查也可用于LMV的诊断。

LMV确诊后应立即开始积极的抗炎免疫抑制治疗。治疗包括大剂量静脉输注甲基泼尼松龙和完全肠道休息。复发性LMV和单独静脉注射甲基泼尼松龙反应不佳的患儿，应开始静脉注射环磷酰胺。肠壁厚度>9mm通常表明存在复发性LMV，应被视为复发的高风险因素。复发风险高的患儿，应尽早开始使用免疫抑制剂。当对免疫抑制治疗没有达到快速反应时，应考虑对可能的肠穿孔或大面积缺血进行手术干预。24~48h内的早期剖腹手术对于改善LMV患儿的预后至关重要。临床发现11例在48h后接受手术的LMV患儿中有10例死亡，而在24~48h内接受手术的33例患儿中无1例死亡。

LMV的预后取决于血管受累的程度、免疫抑制治疗是否及时以及手术干预的时间。及早使用腹部强化CT辅助诊断并及时给予免疫抑制治疗，可改善LMV的预后。

2.4 假性肠梗阻

IPO不常见，其特征是在没有机械或器质性病因的情况下，有肠道动力不足和类似机械性肠梗阻的症状。IPO可合并输尿管平滑肌受累，致双侧输尿管积水、肾盂积水。部分JSLE患儿还可能因为免疫复合物在膀胱血管壁的沉积而导致间质性膀胱炎。IPO的病理生理学仍不清楚。可能的致病机制包括内脏平滑肌的血管炎导致肌肉损伤和活动能力减退，此外，大约2/3的IPO患儿存在抗SSA/Ro自身抗体，抗SSB抗体的存在与IPO也存在关联。

IPO可根据临床表现、体格检查及腹部X线、CT等放射学检查确诊。其临床表现包括腹痛腹胀、恶心呕吐、便秘和腹泻。在普通腹部X光片上，可见多个气液平面、扩张的肠袢（通常是小肠），且可能有增厚的肠壁。CT显示肠袢扩张，伴有气液平、肠壁增厚和腹水。测压法可显示食道蠕动异常，以及胃和小肠动力不足。应排除其他可能引起肠梗阻的原因。

IPO的治疗主要为加强肠道外营养及大剂量糖皮质激素冲击（15~30mg·kg^-1·d^-1连用3~5d）治疗，也可应用促胃肠道动力药，并给予针对肠梗阻的对症治疗，注意电解质平衡，警惕肠穿孔风险。有时需使用免疫抑制剂。大剂量静脉注射糖皮质激素对大多数患儿有效，然而长期结局各不相同。尽管使用糖皮质激素和免疫抑制剂进行维持治疗，但一些患儿可能在没有其他主要器官受累的情况下反复发作IPO，此类患儿病死率达18%。早期诊断和及时治疗对于改善JSLE相关IPO患儿的总体结局至关重要。

2.5 蛋白丢失性肠病

JSLE并发PLE罕见，目前仅报道70余例。PLE定义为继发于胃肠道蛋白质丢失过多的严重水肿伴低白蛋白血症。PLE有3种主要的病理生理机制，均围绕肠壁通透性的损害。第1种机制是血管炎，直接导致肠血管通透性增加；第2种机制是补体转换或细胞因子介导的肠黏膜损伤和血管舒张；第3种机制是肠淋巴管扩张。

80%的PLE发生在活动性SLE阶段。PLE最主要的临床表现是严重的外周凹陷性水肿，可伴有胸膜积液、心包积液和腹水。患儿常出现恶心呕吐等症状，50%的病例出现腹泻，常为水样泻，每天可多达20次，但不存在脂肪泻。尚未发现与PLE相关的特定自身抗体，PLE最主要的实验室发现是严重的低白蛋白血症和低补体血症。高胆固醇血症在JSLE相关的PLE中很常见，可能与肠淋巴中富含胆固醇的脂蛋白颗粒泄漏相关。大多数PLE患儿也有低球蛋白血症。PLE诊断可通过检测α₁抗胰蛋白酶清除率来进行，此种方法可靠简单，但不能检测漏出位置，其结果可能受到腹泻或胃肠道出血的影响。⁹⁹Tcm扫描更具体和敏感，可帮助明确是否有血管内白蛋白由肠道丢失，是诊断和监测治疗效果的常用手段。胃肠道活检对JSLE相关PLE并无确诊意义，但可与原发性小肠淋巴管扩张症等相鉴别。PLE诊断需除外其他原因引起的蛋白丢失。

PLE主要治疗为糖皮质激素的应用，激素疗效不佳的患儿可加用免疫抑制剂，同时可予支持治疗及利尿剂。大多数PLE患儿对糖皮质激素治疗反应良好，预后很好。PLE复发发生在20%~30%的患儿中，但增加激素剂量后，他们通常可以对药物再次产生反应。

2.6 胰腺炎

胰腺炎在SLE患儿中的发生率为0.7%~4.0%，文献已报道约160例相关病例，该并发症虽罕见但会危及生命。亚临床胰腺炎（有胰酶升高但无症状）的发生率也许更高。已报道病例中的60%是在SLE诊断后2年内出现，其中22%的患儿初始表现即为胰腺炎。大多数情况下，急性胰腺炎与活动性SLE有关。

JSLE合并胰腺炎的机制尚不清楚，坏死性血管炎、由严重高血压或抗磷脂综合征引起的血栓形成、动脉闭塞、内膜增厚以及胰腺动脉壁中补体激活导致的免疫复合物沉积可能与之相关。88%的胰腺炎患儿会出现腹痛，23%的患儿会放射到背部出现背痛，2/3的患儿会出现恶心和呕吐，一半患儿出现发烧 ；腹泻、胸膜炎并不常见。血清淀粉酶和脂肪酶升高是最常见的生化指标异常。抗SSB抗体是唯一一种被报道的与JSLE合并胰腺炎有关的抗体。腹部CT可显示胰腺肿大、胰腺均匀强化、胰腺周围积液、钙化和胰腺囊肿等。升高的血清淀粉酶或脂肪酶水平、临床症状和CT检查结果可帮助明确诊断，但需排除JSLE以外的原因。

中到大剂量糖皮质激素抗炎和免疫抑制剂早期治疗有效；初始治疗患儿加用糖皮质激素，正在应用激素的加量或维持原用量，再加上保守治疗，症状可缓解。环磷酰胺可与激素合并用药，重症患儿可应用血浆置换或利妥昔单抗。队列研究显示JSLE合并慢性胰腺炎及其并发症的发生率较急性胰腺炎高，JSLE合并胰腺炎的总病死率约为30%，相比成年期发病的胰腺炎，儿童期胰腺炎发生率更高，疾病活动评分更高，并发症更多，病死率更高。

2.7 肝炎

JSLE的肝脏受累很常见，但常无症状或呈亚临床表现。口腔溃疡、血细胞减少、双链DNA抗体和甲状腺疾病的存在都与JSLE患儿肝脏受累的风险增加有关。39%的SLE患儿出现肝肿大，肝功能障碍在SLE患儿中也很常见，发生率为25%~50%。有研究报道206例患儿中有123例（59.5%）存在肝功能障碍，原因包括药物诱发（30.9%）、JSLE 相关（28.5%）、脂肪肝（17.9%）、自身免疫性肝炎（4.9%）和其他。

狼疮性肝炎是一种与SLE相关的肝功能障碍，其特征是丙氨酸氨基转移酶异常升高导致的高转氨酶血症，与疾病活动度一致。狼疮性肝炎进展为终末期肝病的概率很低。组织病理学发现包括轻度门静脉浸润（淋巴细胞、中性粒细胞和浆细胞）、肝细胞水样变性、脂肪变性、轻度胆汁淤积、局灶性坏死和伴有补体C1q沉积的结节性肝硬化有利于狼疮性肝炎的诊断。补体C1q沉积可用于区分狼疮性肝炎与其他相关肝病。大多数狼疮性肝炎患儿对糖皮质激素治疗反应良好。

2.8 急性非结石性胆囊炎

AAC影像学无胆结石的特征。在胆道病理学方面，常考虑JSLE患儿的两种主要相关疾病：原发性硬化性胆管炎和自身免疫性胆囊炎。潜在的机制是壁内毛细血管网的亚临床血管炎性损伤，最终可能会发展为AAC。

AAC罕见，研究报道很少，难以估计发生率，与活动性JSLE特征相关。AAC患儿多表现为右上腹疼痛和呕吐，可经腹部超声检查、CT、组织病理学检查及剖腹手术诊断。AAC的组织病理学从中等大小的血管炎到与抗磷脂抗体相关的血栓性微血管病变不等。AAC常诊断于JSLE发病时或疾病活动性期间，大多数患儿接受静脉或口服糖皮质激素治疗。使用的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤和环孢素。部分患儿仍需进行胆囊切除术。

JSLE消化系统受累与整体疾病的活动性有关，并未发现与之相关的特异性抗体。JSLE患儿出现腹痛、腹胀等消化系统症状，实验室指标显示JSLE活动性的总体变化，同时出现血液系统等其他系统的变化，胃镜和结肠镜检查显示黏膜变化、局部缺血或溃疡，超声检测显示小肠褶皱黏膜肿胀性增厚，CT显示典型表现及出现累及泌尿系统等征象时，多提示JSLE累及消化系统。

鉴别诊断首先除外胃肠道感染和药物不良反应。胃肠道感染常有不洁饮食诱因，出现发烧，腹痛、腹泻等临床表现，表现为炎症指标异常升高，对抗生素治疗反应良好。而大剂量糖皮质激素使用可引起胃肠道溃疡、出血、穿孔等表现。其引起的典型溃疡常无明显症状，进展迅速，最常见的就诊原因是便血。检查可见胃镜下消化道的糜烂呈条状、片状、斑点状；溃疡为多发性，多分布在胃部。当存在高危因素时，此类胃肠道并发症发生率明显上升。但及时给予对症处理及减少激素用量后很快好转可作为鉴别点。与其他疾病的鉴别诊断评估常通过内窥镜检查完成，病理活检评估有助于鉴别炎症性肠病和乳糜泻。详细的多系统检查至关重要，是确诊和鉴别诊断的一部分。

早期治疗对改善患儿预后至关重要。目前尚无具体治疗指南，但临床上应尽早诊断、综合评估、及时干预，以防病情进一步发展。总体的治疗原则是保护脏器，控制疾病活动，辅助支持治疗，防治继发感染和减少相关药物的不良反应，必要时予手术治疗。

4.1 保护脏器

禁食减压处理以防脏器进展性损伤。早期给予胃肠黏膜保护药、质子泵抑制剂和抑制腺体分泌的药物以减少消化液渗出或黏膜出血。

4.2 控制儿童系统性红斑狼疮疾病活动

糖皮质激素早期治疗尤其重要。根据狼疮活动指数评分初步判断病情，对于临床表现相对稳定、脏器累及较轻的轻中度患儿，糖皮质激素起始剂量可为1~2mg·kg^-1·d^-1。对于脏器受累明显、同时累及多个系统的重症患儿，可予糖皮质激素冲击治疗（15~30mg·kg^-1·d^-1连用3~5d）；复发性LMV或糖皮质激素疗效不佳时，可早期使用免疫抑制剂（如静脉注射环磷酰胺）或生物制剂（利妥昔单抗）治疗，血浆置换、免疫吸附等方法可用于治疗反应差的患儿。维持治疗可继续采用糖皮质激素联合免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等），以减少病情复发。

利妥昔单抗是人/鼠嵌合的抗B淋巴细胞CD20的单克隆抗体，许多临床个案和非对照临床试验验证了利妥昔单抗在治疗JSLE消化系统受累方面的效果，但大规模临床试验也显示与安慰剂相比其并没有给患儿带来额外临床效果。

贝利尤单抗是首个作用于B淋巴细胞刺激因子（BAFF）的特异性抑制剂，可改善成人和儿童的SLE反应指数、SLE活动性评分，但在治疗JSLE消化系统受累方面，目前的研究仅为个案报道。1例以呕吐、尿频等平滑肌受累为主要表现的JSLE患儿，在接受大剂量糖皮质激素和环磷酰胺治疗后，消化道症状有改善，但尿频症状未减轻，应用贝利尤单抗治疗后，消化道症状进一步缓解，尿频症状明显改善，糖皮质激素减量，病情稳定且未再复发。但因仅有个案报道，贝利尤单抗用于JSLE累及消化系统的疗效仍需谨慎评价。

4.3 辅助支持、抗感染及手术治疗

患儿禁食期间予肠外营养支持治疗。严重和持续性蛋白质丢失时可适量补充白蛋白，并加强利尿以消肿。存在血栓高危因素时积极给予低分子肝素等抗凝处理。消化道出血时及时抗休克、输血、补充凝血因子，积极支持治疗。

JSLE患儿因抵抗力差以及大剂量应用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物，易并发感染，且复杂难治，所以要避免感染和积极抗感染治疗，以改善整体预后情况。为减少感染风险，可补充丙种球蛋白。

急性腹痛的JSLE患儿应立即请外科会诊，若并发肠坏死或穿孔，立即进行手术。然而，没有手术适应证的患儿应尽可能避免手术。

综上所述，JSLE消化系统受累比较常见，可呈慢性或亚急性病程，也可急性起病甚至危及生命，应早期诊断，尽早使用激素和免疫抑制剂等，以降低病死率。目前，JSLE累及消化系统的早期诊断和治疗都十分具有挑战性，仍需进行更多前瞻性临床研究来完善和评价现有治疗策略的安全性和有效性。

参考文献：靳彤, 刘畅 综述, 赵雪 审校. 儿童系统性红斑狼疮消化系统受累临床表现及诊治进展[J]. 临床儿科杂志, 2024, 42(10): 895-901 DOI:10.12372/jcp.2024.23e0969

来源：临床儿科杂志