通知公告｜博士生答辩公告

病原细菌对传统抗生素的耐药性是目前临床医学上最重要的问题之一，也是科学界持续关注的重要科学问题。细菌耐药的主要机制有两种：一是细菌膜结构导致的天然耐药性，限制了抗生素在细菌中的积累；二是通过突变导致的获得性耐药，使得已有抗生素对其失去疗效。联合用药是对抗耐药性问题的重要手段，然而目前联合用药机制局限于生物利用度调节、抑制剂抑制、连续阻断、相互稳定以及平行通路抑制，未能满足耐药性时代抗菌药物开发的需求。在本研究中提出两种新型的联合用药机制，分别应对天然性耐药以及获得性耐药。

在项目一中，利用基于菌膜靶向的联合用药突破天然性耐药。通过在寡聚脒（Oligoamidine，OA）结构中引入二硫键作为连接子，成功构建了可降解膜靶向增敏剂OA1，该增敏剂对多种抗生素或非抗生素小分子具有增敏效果。OA1与抗生素组合通过破坏细菌膜、靶向DNA以及抑制细菌蛋白质合成，展现了显著的协同抗菌作用。此外，OA1利用细菌和真核细胞中谷胱甘肽水平的差异，在真核细胞内能够特异性降解，具备良好的生物相容性和低毒性，解决了传统膜活性增敏剂的生物相容性问题。体外和体内的感染模型验证了OA1与抗生素联合使用时的显著协同抗菌效果，同时这种联合用药还减缓了耐药性的产生，显示出其在耐药细菌感染治疗中的巨大潜力和应用前景。

在项目二中，利用基于活性氧（ROS）损伤的联合用药突破获得性耐药。该策略基于诱导细菌内源性高水平ROS风暴，通过筛选获得潜在的协同抗菌组合。首先，分别筛选ROS应激源和ROS产生佐剂，得到能够作为ROS应激源的DNA结合分子和三种能够产生ROS的佐剂。接着将DNA结合分子与ROS产生佐剂相互组合，通过棋盘试验筛选得到多个具有协同抗菌作用的组合。随后，选取ROS佐剂1,4-萘醌作为例子，与五种能被其增敏的DNA结合分子联合使用，发现组合能显著提升细菌内源性ROS水平。同时，这些组合还具备抑制耐药性发展的潜力，其原因可能是通过抑制持留菌的形成进而抑制耐药性的产生。此外，对FDA成药库中的DNA结合分子和ROS产生佐剂进行筛选和组合，进一步验证了基于细菌内源性ROS风暴的联合用药策略的有效性。最后，在动物感染模型中验证了上述筛选得到的组合具有良好的体内抗菌效果，支持了这一策略的临床应用潜力。

总结而言，本研究通过两项工作探索了新型的联合用药机制，分别是菌膜靶向和内源性ROS损伤。通过这两个联合用药新机制，得到了多个不同协同抗菌组合，展示出联合用药的潜力。该研究为克服细菌耐药性提供了新思路，有望成为应对耐药细菌感染的创新治疗方法，为有效治疗耐药细菌感染提供了新策略。

[1] Wang M, Pu H, Xu Y, et al. Chemical biology investigation of a triple-action, smart-decomposition antimicrobial booster based-combination therapy against “ESKAPE” pathogens. Science China Chemistry, 2024, 67(9): 3071-3082

[2] Wang M, Zeng X, Feng X. An Endogenous ROS promotion strategy to Combat Bacterial Resistance: synergy between DNA Binders and ROS Modulators. （In preparation）

[3] Wang M, Zeng X, Feng X. A degradable oligomer-based hydrogel with multiple antimicrobial mechanisms for wound antibacterial treatment. （In preparation）

[4] Yu Y, Chen X, Pu H, Wang M, et al. Broad-Spectrum Antimicrobial Polymer with Dual Bactericidal Mechanisms Enhances Antibiotic Activity in the Treatment of Fish Infections. ACS Applied Polymer Materials, 2024, 6(14): 8618-8628

学位论文简介

本文以二元关系下的邻域粒为粒化结构, 研究了邻域粒之间信息共享和信息融合. 一方面与粗糙集理论相结合研究了邻域信息在相似关系中的信息表达, 构建了融合邻域信息的邻域粗糙集和模糊粗糙集模型; 另一方面与密度聚类相结合研究了邻域信息与密度度量的联系, 提出了连接密度的概念, 从图的视角提出了一种基于连接密度的聚类框架. 主要的研究成果和创新点如下:

1. 针对基于距离度量的邻域关系对样本间相似性刻画的不足, 本文从信息粒的角度将邻域信息引入样本间的相似性度量中, 通过邻域粒重叠的邻居进一步量化邻域粒中样本的差异, 提出了一种融合邻域信息的相似性度量. 该相似性度量通过一个邻域关系诱导, 且邻域关系可以是任意一种二元关系. 基于提出的相似性度量提出了一种新的邻域关系, 然后一种基于共享近邻的邻域粗糙集(SNRS)模型被提出, 这是一种融合邻域信息的模型框架. 我们讨论了该模型的相关性质, 并设计了相应的属性约简算法和基于共享近邻的 k 近邻分类器.

2. 相比于距离度量, 邻域信息在新的角度更有效的描述了样本间的差异性. 本文将邻域信息融入到模糊相似关系的构造上, 以k近邻为基本信息粒, 分析k近邻关系及其逆关系在不确定性信息表达中的释义, 在条件属性空间中量化了数据分布的不确定性, 结合模糊算子提出了融合邻域信息和数据分布不确定性的模糊相似关系. 通过考虑决策属性空间中标签的不确定性提出了模糊决策类, 构建了融合邻域信息和不确定性的模糊粗糙集(FNFRS)模型. 在此基础上, 研究了该模型的相关性质并设计了基于FNFRS模型的特征选择算法.

3. 现有的基于密度的聚类方法侧重于数据样本的局部密度度量, 通过识别高密度区域的样本识别簇的初始结构. 区别于现有密度聚类方法侧重于样本的局部密度度量, 本文基于一种图视角将样本的密度信息融入到样本间的关系中, 从邻域信息融合的视角提出了连接密度的概念. 样本间的连接密度通过ϵ-邻域的重叠的样本数来量化, 解释为ϵ-邻域相交区域的密度信息. 样本间的距离决定了邻域重叠区域的大小, 重叠区域的数据分布决定了连接密度的取值. 样本的局部密度决定了连接密度的上界, 高密度区域的样本间的连接密度的取值更高, 簇间低密度区域的连接密度相对较低. 在此基础上, 提出了一种基于连接密度的聚类方法. 该方法基于样本间的连接密度矩阵构建一个加权图, 在保持簇内连通性的条件下通过删除簇间的连接密度取值小的边识别簇的初始簇结构, 并基于最大连接密度的原则制定标签传播策略实现数据的有效聚类.

4. 在连接密度聚类的框架下, 本文通过分析ϵ-邻域连接密度的数学表达将连接密度泛化的拆分为密度信息和相似性度量两部分, 在此基础上定义了基于k近邻的连接密度, 样本间的融合密度通过反向k近邻和乘积算子组合定义. 相比于ϵ-邻域连接密度该连接密度参数设置更简单, 且能更有效的处理簇间密度不均匀的数据分布. 基于图视角将连接密度聚类和局部保持投影(LPP)相结合, 本文将k近邻的连接密度反应的密度关系作为权重矩阵, 构建了高维空间中基于k近邻的连接密度聚类算法 (KNNCDBC).

为函数式程序语言提供指称语义的 Domain 理论建立在序理论和拓扑理论之上. 其中, 序与拓扑的交叉融合是 Domain 理论的一个研究重点. 作为 Domain 理论的基本研究对象, 连续偏序集是一个纯粹的偏序结构. 本文将给出一些连续偏序集的拓扑表示, 从而将 Domain 理论中序和拓扑更加紧密的联系起来.  

首先,  我们介绍广义连续偏序集的概念, 随后给出它的Stone 型拓扑表示, 进而建立由广义连续偏序集和连续态射组成的范畴和由F-空间和 F-态射组成的范畴之间的对偶等价. 运用上述结果, 我们得到一些特殊的广义连续偏序集的 Stone 型拓扑表示, 如偏序集、上半格、domain和连续格. 另外, 我们还给出连续偏序集的 Stone 型拓扑表示, 进而给出一个反例, 否定地回答了专著 《Continuous Lattices and Domains》中提出的一个公开问题 ``是否连续格中的每个非顶元的不可约元都是某个Scott 开滤子的补集中的极大元?"

其次, 我们给出 <-分配的 V-预 domain 的 Priestley 型拓扑表示. 这意味着我们解决 Bice 所提出的一个问题. 同时我们证明由<-分配的 V-预 domain 和 <-态射组成的范畴对偶等价于由 DP-紧 pospace和 DP-态射组成的范畴. 特别地, 上述结论可被限制成为有界分配格的 Hansoul-Poussart 对偶和连续的frame 的 Priestley 型拓扑表示. 将后者与 Hofmann-Lawson 对偶结合, 则可得到 CF-紧pospace 和局部紧 sober 空间之间的范畴等价. 此外, 这个范畴等价还可被限制成为紧 pospace 和稳定紧空间之间的范畴等价.

最后, 我们解决了关于理想的合取并半格的两个公开问题. 首先证明对任意的并半格 S, S/R^1(Id S)|_S是理想的合取并半格. 然后提出强合取并半格的概念, 并利用它刻画了那些使得对任意的a属于S, coz a 都是紧集的理想的合取并半格S. 除此之外, 我们还引入合取偏序集的概念, 并证明由理想的合取并半格和并半格同态组成的范畴是由合取偏序集和弱理想连续映射组成的范畴中的一个反射的满子范畴. 由此推出, 合取偏序集上存在自由的合取并半格.

主要创新点

1. 引入一类不具有分配性的偏序结构, 即广义连续偏序集, 然后借助Frechet V-空间, 给出它的Stone型拓扑表示. 特别地, 我们还研究了一些特殊的广义连续偏序集的Stone 型拓扑表示, 如偏序集、 上半格、domain 和连续格. 此外, 我们还给出连续偏序集的Stone型拓扑表示, 并利用它为专著《Continuous Lattices and Domains》中的一个问题构造出一个反例.

2. 建立<-分配的V-预domain 的 Priestley 型拓扑表示, 从而解决问题. 同时, 我们证明上述结果可被限制成为Hansoul-Poussart 对有界分配格的Priestley 型拓扑表示以及连续的frame 的Priestley 型拓扑表示, 即CF-空间. 更进一步, 我们利用Hofmann-Lawson 对偶, 得到局部紧sober空间和CF-空间之间的范畴等价. 值得注意的是, 这个范畴等价是经典的稳定紧空间和紧pospace 之间的范畴等价的一个推广.

3. 解决了关于理想的合取并半格的两个公开问题. 首先我们证明对任意的并半格S, S/R^1(Id S)|_S 是理想的合取并半格. 然后提出强合取并半格的概念, 并利用它刻画了那些使得对任意的a属于 S, coz a 都是紧集的理想的合取并半格S. 此外, 我们还引入合取偏序集的概念, 并证明在合取偏序集上存在自由的理想的合取并半格扩张.