01
研究内容
含氧结构单元不仅普遍存在于天然产物、氨基酸、多肽和糖类分子中，而且在合成医药、农药以及功能材料的开发中也扮演着重要角色。开发简洁、高效的C-O键合成方法一直是化学合成领域探究的前沿课题。通常，C-O键的形成涉及分子内的含氧官能团与碳骨架的链接，如常见的羟基、醚基以及酯基等结构。引入含氧官能团不仅丰富了分子的结构多样性，还显著扩展了其在生物体系中的功能性应用潜力。在某些情况下，正是这些含氧官能团赋予了分子独特的化学和物理性质，以及显著的生物活性。因此，本论文旨在开发简洁、高效地构建C-O键策略，重点发展了脱羧羟基化、脱羧硝酸酯化和芳基硼硫酸化三种反应，探究了有关C(sp3)-O键和C(sp2)-O键的构建方式及其反应机制；同时，基于脱羧官能团化的研究，本文还对脱羧氟化进行了初步研究。论文主要分为以下四个部分：
（1）发展了以一价银为催化剂，硝酸铈铵作为氧化剂的苯乙酸脱羧羟基化反应。该反应的显著特点是高化学选择性，关键在于生成的苄基硝酸酯中间体，该中间体的形成有效阻止了苄醇的进一步氧化。因此，在后续的水解过程中，能够顺利得到所需的苄醇产物。该方法底物范围广且官能团兼容性好，成功实现了吲哚美辛、赤霉素等复杂药物分子后期羟基官能团化。
（2）实现了非活化的脂肪族羧酸脱羧硝酸酯化反应，合成了一系列的有机硝酸酯化合物。突破以往直接脱羧构建C-O 键方法学受限于特殊的活泼型羧酸上，如苄基/烯丙基、α-杂原子取代和三级羧酸。普通脂肪族羧酸的直接脱羧构建C-O键一直都是难点且研究较少。初步的机理研究表明，该反应中形成的二价银硝酸盐复合物是一个多功能的“硝酸根自由基库”，它与脱羧产生的烷基自由基中间体通过双分子均裂取代（SH2）机制发生反应，这为C-O键的形成提供了新思路。
（3）完成了新型的银催化配体调控下的直接脱羧亲核氟化反应。氟官能团作为羟基的电子等排体，基于氟化学的重要性和脱羧羟基化反应的研究，发展脱羧亲核氟化反应。该方法无需对羧酸底物进行预活化处理，且不局限于大位阻羧酸。这使得一系列羧酸药物分子以及氨基酸衍生物能够高效地进行脱羧氟化反应。机理实验揭示了羧酸在银和过硫酸钾体系中的反应过程：首先，羧酸通过单电子转移（SET）氧化机制脱羧，生成活泼的烷基自由基；随后，烷基自由基中间体被进一步氧化成碳正离子；最终，通过SN1机理该碳正离子与氟试剂发生反应，从而形成所需的氟化产物。
（4）开发了四配位过硫酸盐-硼酸酯的氧化硫酸化反应。有机硼的氧化迁移反应是合成醇的重要方法。在结构上，过硫酸盐（S2O82−）与过氧化氢H2O2有相似之处：（1）氧负离子作为亲核体形成活化的四配位硼中间体；（2）易断裂的O-O键，以启动迁移；（3）好的离去基团，即硫酸根阴离子，作为迁移的驱动力。该方法底物适用性良好，噻吩、呋喃、吡喃、噻唑等杂环底物都能兼容。此外，硫酸化方法与不同前体合成芳基硼的策略联用，成功实现了芳基羧酸、芳基氯、芳胺或芳基C-H的复杂药物分子的串联硼化-硫酸化。综上，该方法实现了芳基硫酸盐的合成，与传统的合成策略相比条件更加温和，底物前体更多样化，是硫酸盐化合物合成的重要突破。
02
[1] Qian Yu, Donglin Zhou, Yaoyue Liu, Xuejin Huang, Chunlan Song*, Junjun Ma*, and Jiakun Li*. Synthesis of Benzylic Alcohols by Decarboxylative Hydroxylation. Organic Letters, 2023, 25（1）: 47-52. (论文第二章).
[2] Qian Yu#, Donglin Zhou#, Pingping Yu, Chunlan Song*, Ze Tan*, and Jiakun Li*. Silver-Catalyzed Decarboxylative Nitrooxylation of Aliphatic Carboxylic Acids. Organic Letters, 2024, 26（27）: 5856-5861. (论文第三章).
[3] Qian Yu#, Donglin Zhou#, Junjun Ma*, and Chunlan Song*. Decarboxylative Nucleophilic Fluorination of Aliphatic Carboxylic Acids. Organic Letters, 2024, 26（20）: 4257-4261. (论文第四章).
[4] Zetao Zhao#, Qian Yu#, Zhen Xia#, Zhongyao Ye, Xuejin Huang, Chunlan Song and Jiakun Li*. Stereospecific C-O sulfation via persulfate-induced 1,4-metallate migration. Nature Synthesis, 2024, DOI: 10.1038/s44160-024-00636-z. (共同一作) (论文第五章).
01
研究内容
全文共分为4章：
有机硫酸盐（ROSO3-）在自然界中扮演着至关重要的角色，涉及从外源代谢至内源性生物活性分子的翻译后修饰过程。将极性亲水性的硫酸根基团引入目标分子中，将显著改变其物理化学性质，包括溶解度、空间结构、静电力以及氢键相互作用。蛋白质、糖蛋白与寡糖等生物分子的硫酸化，可通过静电力或氢键引发非特异性和特异性相互作用，进而影响分子识别、细胞信号传导、激素调节以及癌症转移。代谢硫酸化过程赋予药物分子阴离子特性，从而提高其排泄性能，降低潜在毒性。尽管硫酸化在生物化学领域的重要性日益凸显，然而，缺乏有效的合成方法对深入理解其生物功能及推进新药研发构成了重大挑战。目前，硫酸化的研究主要集中在O−磺酸化上。在自然界中，磺基转移酶（ST）催化SO3基团由供体分子（通常是3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸盐：PAPS）转移至各类羟基底物。在化学合成领域，三氧化硫胺/酰胺络合物作为最常用的磺酸化试剂，被广泛应用于含有羟基或酚的砌块的硫酸化过程。虽然O−磺酸化在小分子和各种复杂底物中（如糖、肽或蛋白质）展现出的优异的应用价值，这种转化仍然受限于羟基底物。若能直接通过构建C−O键实现硫酸化，将极大地拓展底物范围，突破O−磺酸化面临的局限性。然而，直接C−O成键的硫酸化反应面临着重要挑战，主要是因为硫酸根阴离子的亲核性弱，且具有吸电子的性质。此外，过渡金属催化的C−O硫酸化交叉偶联至今未见报道。在这一过程中，最大的挑战莫过于还原消除步骤，该步骤要求金属与硫酸根的σ键之间具备充足的轨道重叠。然而，由于硫酸根的高电负性，金属−硫酸根键是高度极化的，导致该键更趋向于离子键的存在形式，从而增加了 C−OSO3- 还原消除的能垒，其难度与C−F键的还原消除不相上下。本论文旨在开发自由基硫酸化反应的新策略，主要包括以下四个部分：
（1）系统性地阐述了有机硫酸盐在生物学过程、日常生活及有机合成领域的应用，并详细概述了其制备方法。其次，通过概述含氧自由基参与的C−O成键反应，深入探讨了过硫酸盐促进的自由基硫酸化的可行性，并提出了具体的自由基硫酸化的思路。
（2）通过阳离子实现对过硫酸盐的调控，发展了苄位C−H键选择性硫酸化的新策略。该策略利用H4N+稳定了过硫酸盐产生的SO4•−，加速苄位C−H类化合物转化为苄位自由基。同时，nBu4N+活化S2O82-，使其在有机溶剂里的溶解度大大增加，有利于苄位自由基与S2O82-之间发生双分子均裂取代反应（SH2）从而形成硫酸化产物。通过该策略实现自由基硫酸化反应，为有机硫酸盐的合成开辟了新的途径。在这一转化中，过硫酸盐不仅是氧化剂，还体现出硫酸官能团转化的功能。
（3）发展了直接脱酸的自由基硫酸化反应。该策略利用由Ag/ S2O82-的组合使活化羧酸脱羧形成苄位自由基，再经双分子均裂取代反应得到硫酸化产物。该方法不仅从根本上克服了现有硫酸化几乎都依赖于羟基底物进行转化的缺点，而且还将众多布洛芬类型的药物分子上的羧基直接转化为硫酸根。
（4）实现了烯烃类化合物的1,2-双硫酸化反应。该反应利用Ag（I）引发S2O82-产生的SO4•−对烯烃自由基加成从而产生苄位自由基，再经双分子均裂取代反应得到1,2-双硫酸化产物。在该方法中，SO4•−不仅参与化学反应，而且以硫酸根基团形式存在于产物中，这是十分罕见的。理论上，单硫酸化砌块的合成方法应能轻易扩展至多硫酸化，但伴随更高负电荷密度的产生，实际操作却很困难。随着小砌块上醇类或酚类基团数量的增加，反应因阴离子间的排挤效应而愈发困难，进而导致大量部分硫酸化副产物的生成。因此，我们发展的1,2-双硫酸化方法将为多硫酸根分子的合成提供了一种新的反应途径。
02
[1]Zhen Xia, Zhongyao Ye, Ting Deng, Ze Tan, Chunlang Song and Jiakun Li*. Benzylic C–H radical sulfation by persulfates [J]. Angew. Chem. Int. Ed., 2024, e202413847. (论文第二章)
[2] Zetao Zhao+, Qian Yu+, Zhen Xia+, Zhongyao Ye, Xuejin Huang, Chunlan Song, Jiakun Li*. Stereospecific C–O sulfation via persulfate-induced 1,4-metallate migration [J]. Nature Synthesis, 2024, doi.org/10.1038/s44160-024-00636-z (+ contributed equally).
[3] Min Li+, Zhen Xia+*, Lixing Tang, Bensong Zhang, Fupeng Yan, Yukun Jiao, Shiqi Xiang, Shiyu Zhang, Ze Tan*, Lin Yu*. Redox-neutral access to isoquinolines via cobalt(III)-catalyzed C–H acylmethylation/cyclization of benzimidates with sulfoxonium ylides [J]. Tetrahedron Letters, 2024, 146, 155185 (+ contributed equally).
[4] Zhen Xia, Ting Deng, Ze Tan, Chunlang Song and Jiakun Li*. Decarboxylative Sulfation via SH2 process [J]. To be submitted. (论文第三章)
[5] Zhen Xia, Ting Deng, Ze Tan, Chunlang Song and Jiakun Li*. 1,2-disulfation of alkenes by persulfates [J]. To be submitted. (论文第四章)
来源 | 湖南大学研究生院
