OPINION
有临观点
IRC
01.
α核素治疗与211At-NaAt简介
在核素治疗如火如荼、核药赛道百舸争流的今天，α放射性核素药物在科研和临床中仍然极为罕见。相较于β-衰变核素，α衰变核素具有更高的线性能量转移和细胞损伤、更短的穿透距离和DNA双线损伤、更低的氧依赖性和旁观者效应、更安全的操作和防护、门诊诊疗而无需住院的可能性等优异性能，但是受限于核素生产、药物构造和复杂的体内动力学（如α核素衰变具有更大的反冲动量，药物稳定性更低；核素衰变链长，母核衰变产生的子核仍具有放射性，但子核药物结构控制困难，且二者的药代动力学存在差异又难以区分等），α衰变放射性药物的开发相较于β-核素研究进展缓慢。
211At作为一类非金属放射核素，通过He核轰击209Bi制备，即209Bi(4He, 2n)211At反应制备，如下图1所示，是目前研究最多的用于放射性药物发开的α核素之一。211At经α衰变为207Bi（41.8%），电子捕获衰变为211Po（58.2%），物理半衰期为7.214 h。211Po的子核素通过α射线衰变为稳定的207Pb，半衰期为0.516 s，因此可认为211At为100% α衰变核素。211At-NaAt，由Tadashi Watabe教授等人率先提出，适用于131I-NaI常规治疗无效或无法继续治疗的分化性甲状腺癌。At作为I的同组卤素，同样可借由钠碘转运体（NIS）富集于甲状腺部位，实现对甲状腺肿瘤的内照射治疗。211At的药代动力学行为也与碘相似，通过钠-碘转运体分布于胃、甲状腺、唾液腺等，并经尿液排出。
图1：He核轰击后的Bi靶，211At沉积其中
02.
211At-NaAt的生产
211At通过209Bi(4He, 2n)211At反应制备后，通过干馏纯化得到纯净的211At。将211At洗脱入水溶液（1%抗坏血酸钠+2.3%碳酸氢钠）中后，封闭体系搅拌1小时后，过0.22 μm无菌滤膜，即可得到制剂化的211At-NaAt，如下图2所示。
图2：211At-NaAt的自动化生产模块（左）和生产线路
03.
211At-NaAt治疗规范手册
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04.
动物实验
在一项K1-NIS荷瘤鼠131I-NaI和211At-NaAt的疗效评估研究中，研究者通过体外（DNA双链损伤、细胞克隆抑制）和体内（体内生物分布、不同剂量下肿瘤生长曲线，211At-NaAt 0.4 MBq，0.8 MBq，1.2 MBq vs. 131I-NaI 1 MBq，3 MBq，8 MBq）两方面评估，确定了211At-NaAt在分化性甲状腺癌治疗中的优势。体外研究表明，211At-NaAt相较于131I-NaI可以产生更严重的DNA双链损伤，且十分之一活度下的211At-NaAt相较于131I-NaI具有更高的肿瘤细胞克隆抑制效果，如下图3所示。
图3：211At-NaAt和131I-NaI的DNA双链抑制
效果对比（a）基不同活度下的
肿瘤细胞克隆抑制率（b,c）
对于体外研究，在甲状腺中，131I-NaI的摄取显著高于211At-NaAt；但在其他器官和肿瘤中，211At-NaAt的摄取显著高于131I-NaI，如下图4所示。两者均表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用。但211At-NaAt显示出更强的肿瘤生长抑制效果，肿瘤在给药后较长时间内（18、25、46天，对应不同剂量）未发生生长。相比之下，131I-NaI在给药后较短时间内（1 MBq给药后12天内，3 MBq给药后19天内对应不同剂量，8 MBq给药肿瘤不发生再生长）可观察到肿瘤再生长，如下图5所示。
图4：131I-NaI（a）和211At-NaAt（b）的体内生物学分布
图5：131I-NaI（a）和211At-NaAt（b）给药后肿瘤再生长情况
05.
展望
针对分化型甲状腺癌，211At-NaAt相较于131I-NaI具有更强的治疗效果。2021年11月，日本Tadashi Watabe教授已在大阪大学医院发起并开展211At-NaAt的临床试验，希望211At-NaAt可以尽快进入临床，造福甲状腺癌患者。
撰写：芦鑫淼
审核：秦维伟
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