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近年来，随着肿瘤免疫研究的发展和CTLA-4、PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的出现，肿瘤免疫治疗开始在临床中广泛应用。全身给药后生物分布引起的安全性问题，可能迫使人们使用次优剂量，甚至阻止其临床发展。直接向肿瘤和/或引流淋巴结递送、吸引免疫细胞或免疫调节因子也许可以克服这些问题。瘤内免疫治疗通过局部注射免疫治疗药物，如溶瘤病毒、模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）激动剂、免疫细胞和细胞因子等的方式发动全身抗肿瘤免疫反应（见图1），不仅能够提高免疫治疗药物在肿瘤内的生物利用率，更好地激发和增强全身性抗肿瘤免疫反应，还能显著减少药物因剂量毒性的限制[1]。部分瘤内免疫治疗药物详见表1。
表1 部分瘤内免疫治疗药物[2]
图1 瘤内免疫治疗的临床试验现状[3]
目前的免疫治疗药物大多为水溶液，注射后扩散较快，较难维持其在肿瘤局部的有效治疗浓度。反复进行瘤内注射是一种可行的策略，可以减少全身毒性的风险并获得更高的局部生物活性药物浓度，但会增加并发症的发生，同时增加患者不适，影响用药依从性。因此，优化药物输送方式，使药物能够在病灶区域内富集、显著延长药物在病灶局部的滞留时间和提高肿瘤细胞对药物的摄取率，以减少给药次数和给药剂量是当下迫切的需求。
对于瘤内注射的药物，目前可采用如细胞膜仿生纳米、凝胶等形式负载瘤内注射药物。采用细胞膜伪装纳米粒子是一种新型的递药策略，这类仿生纳米颗粒继承了源细胞（例如红细胞、免疫细胞、肿瘤细胞和血小板）的特定生物学活性，可直接利用活细胞对药物进行负载，也可以提取细胞膜将其制备成生物囊泡，或包裹于纳米颗粒的表面。这类载体因为源于人体细胞，与生物体融合性强，将其作为药物或基因治疗药物的载体制成仿生递送系统，其能到达指定位置，再特异性地释放药物，从而减少药物给人体带来的不良反应，如用于肝细胞癌的双靶点免疫基因治疗多功能仿生纳米载体siRNA-CaP@PD1-NVs[4]。
瘤内免疫治疗的注射给药方式，决定了其必然会对病灶区域造成一定损伤，进而对治疗疗效的评估产生一定干扰。对于晚期实体瘤患者，瘤内免疫治疗会带来“注射病灶”和“非注射病灶”疗效的区别，这也是既往免疫治疗疗效评价中未曾遇到的问题。考虑到瘤内免疫治疗的独特性，其疗效评价的难点不仅在于排除伪进展，还在于如何在实体瘤的瘤内免疫治疗过程中提供灵活指导。因此，现有的免疫治疗疗效评估标准（iRECIST）并不适用于客观评价瘤内免疫治疗的疗效。
2020年，在实体瘤反应评估标准1.1版（RECIST 1.1）和实体瘤免疫治疗评估指南（iRECIST）的基础上，达成了关于实体瘤的瘤内免疫治疗疗效评价标准（itRECIST）的共识，将病变部位的测量、病灶的分类选择、注射的先后顺序以及治疗期间的疗效评估方式和周期等都纳入了考察范围，并据此作出了一系列初步规定。但目前该疗效评价体系未在相关临床研究中得到推广。
图 2 itRECIST--治疗期间注射病变反应的
迭代评估示例[5]
瘤内免疫疗法作为一种新兴抗肿瘤治疗手段，因科学研究尚不完善、获批药物较少、参考法规有限，其临床开发及上市路径目前难以按图索骥，这些问题都给药物的审评上市带来了不少挑战。
以溶瘤病毒为例，大多数溶瘤病毒采用瘤内注射的方式，许多建立临床试验终点、药代动力学、剂量和方案的传统方法不适用于溶瘤病毒的评估。在缺乏临床前数据的情况下，大部分临床开发都是经验性的。随着溶瘤病毒产品逐渐走入临床研发阶段，监管部门也不断出台相应法规指南以应对这一挑战。国家药品监督管理局药品审评中心2021年颁布的《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）》指出[6]“溶瘤病毒的主要作用机制中包括对目标病灶的直接溶瘤效果和对未给药的远隔病灶的旁观者效应（又称远端效应），因此溶瘤病毒即使采用瘤内给药，其疗效评价，包括靶病灶选择、测量等应能全面的反映抗肿瘤效果，全身疗效评估仍是溶瘤病毒有效性的主要证据之一”。同年发布的《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》[7]对于瘤内给药方式的免疫细胞治疗提出“当研究者和操作人员的临床经验和技能可能影响产品的安全性和有效性时，要求申请人应对研究者和操作人员培训、研究或熟练度水平规定最低要求。”对操作人员进行特定给药及治疗程序的培训可能降低给药或治疗过程的变异，必要时可制定详细的书面标准操作规程（SOP）以确保产品给药的安全性和一致性。监管部门一系列指导原则的发布另瘤内免疫治疗的开发之路逐渐有迹可循。
综上，实体瘤的瘤内免疫治疗是一种前沿的治疗模式，通过在肿瘤微环境中直接激活免疫反应，具有减少全身性不良反应、提高局部抗肿瘤效力的优势。这种治疗方法可以与手术、放疗等其他治疗手段结合，形成综合治疗方案。虽然程序、监管和分析方面的挑战需要多学科专家共识和系统研究，但是以实体瘤的瘤内免疫治疗为代表的局部免疫治疗手段必将推动免疫治疗未来格局的演变，是肿瘤免疫治疗领域中一个充满希望的研究方向。
撰写：赵文清
审核：李晓梅
参考文献：
[1] LOCY H, DE MEY S, DE MEY W, et al. Immunomodulation of the tumor microenvironment: turn foe into friend[J/OL]. Front Immunol, 2018, 9: 2909[2022-06-03].
[2] 李想,刘宝瑞,李茹恬.新方向、新理念、新挑战：实体瘤内免疫治疗技术的前世今生[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2022,29(10):863-870.
[3] Melero I, Castanon E, Alvarez M, Champiat S, Marabelle A. Intratumoural administration and tumour tissue targeting of cancer immunotherapies. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Sep;18(9):558-576.
[4] Sun Y, Liu Y, Li R, Zhang C, Wu M, Zhang X, Zheng A, Liao N, Zheng Y, Xu H, Zeng R, Zeng Y, Liu X. Multifunctional Biomimetic Nanocarriers for Dual-Targeted Immuno-Gene Therapy Against Hepatocellular Carcinoma. Adv Sci (Weinh). 2024 Jul 8:e2400951.
[5] Goldmacher GV, Khilnani AD, Andtbacka RHI, Luke JJ, Hodi FS, Marabelle A, Harrington K, Perrone A, Tse A, Madoff DC, Schwartz LH. Response Criteria for Intratumoral Immunotherapy in Solid Tumors: itRECIST. J Clin Oncol. 2020 Aug 10;38(23):2667-2676.
[6] 《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）》2021.
[7] 《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》2021.
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