OPINION
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SCIENCE
通常人们认识血尿酸是因为自己或周边的人发生了痛风，高尿酸血症（HUA）是痛风的主要诱因。痛风发作时受累关节常出现红、肿、热的现象，并伴有剧烈的疼痛感，反复发作还会影响病人的日常生活。但不少人误以为只要痛风没有发作，血尿酸偏高也没关系。而实际上，HUA与代谢综合症、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病及痛风等密切相关，也是这些疾病形成并发展的独立危险因素。
那么血尿酸升高是怎样产生的呢？主要是由于尿酸的代谢平衡因各种原因被破坏导致的。正常情况下，血中的尿酸主要通过嘌呤代谢途径生成。嘌呤是生物体中DNA和RNA的组成部分，在代谢过程中会被分解为尿酸。血液中的尿酸分为内源性——由体内细胞代谢产生，外源性——由饮食中摄入的嘌呤分解产生。其中内源性的约占8成，它们大部分在肝脏中合成。约有7成的血尿酸通过肾脏排泄。当影响嘌呤代谢的酶（通常特指黄嘌呤氧化酶Xanthine Oxidase，XO）活性增高产生较多的尿酸，或是尿酸排泄受阻（主要指尿酸在近端肾小管被分泌和重吸收增加），或是体内嘌呤水平升高等，都会导致高尿酸血症。除了一过性血尿酸升高可能由于食物中高嘌呤物质导致，可通过饮食调整得到改善外，绝大多数确诊的高尿酸血症（HUA）都需要适度的药物进行干预治疗，以避免HUA患者的不良预后。
已上市的治疗高尿酸血症的药物主要有三类：减少尿酸的产生、增强尿酸的尿液排泄和促进尿酸分解的药物。
减少尿酸的产生
减少尿酸生成的药物主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂（XO抑制剂），有别嘌醇、非布司他。别嘌醇是最早的XO抑制剂，具有较多的临床使用经验，使用中需关注肝肾功能损伤的可能，对亚洲人来说过敏的风险也较大。相对而言，非布司他则在肾功能不全，甚至肾移植患者中都具有较高的安全性 ，但对合并心、脑血管疾病的高龄患者须关注心血管事件的发生风险。同靶点的新药主要有：已在日本上市（尚未引进中国）的Topiloric（Topiroxostat），还处于临床II期试验阶段由LG化学开发的Tigulixostat（LC350189）。还曾有针对黄嘌呤脱氢酶（XDH）的RNA干扰（RNAi）疗法，旨在通过抑制XDH来降低尿酸水平，但于临床1/2期阶段宣告终止。
增强尿酸的尿液排泄
增强尿酸排泄的药物主要通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进排泄来实现，现有药物的靶点主要是URAT1、GLUT9和OAT4，均为转运蛋白，抑制转运蛋白的活性可以影响尿酸的重吸收进入机体。以抑制URAT1的药物较为成熟，有苯溴马隆、丙磺舒和来匹司他等。以GLUT9和OAT4为靶点的药物有多替诺雷（Dotinurad，URAT1和OAT4双靶点抑制剂）和Verinurad（GLUT9和URAT1双靶点抑制剂）等。多替诺雷已获日本上市批准，现由卫材公司负责在中国申请上市。阿斯利康公司开发的Verinurad已完成治疗痛风和高尿酸血症的II期临床试验，进一步的研究尚未披露。
使用XO抑制剂还是促尿酸排泄的药物，取决于患者高尿酸血症的分型。通过测量24小时尿液中尿酸排泄量来区分。若24小时尿液中尿酸排泄量超过800毫克，则诊断为尿酸生成过多型，适合使用XO抑制剂。若不足600毫克，则诊断为尿酸排泄不足型，适合使用促尿酸排泄的药物。
促进尿酸分解
促进尿酸分解的药物有尿酸酶（Urate oxidase, Uox）：可将尿酸转化为尿囊素，尿囊素易溶于水，可随尿液排出体外。但人体内没有尿酸酶，需要以各种方式将外源性的尿酸酶在体内表达。如普瑞凯西（瑞普鲁酶，Rasburicase）是一种未经过聚乙二醇（PEG）修饰的重组尿酸酶，作用迅速，可用于肿瘤治疗过程中发生肿瘤溶解综合征引起的急性高尿酸血症。而经PEG化的尿酸酶——培戈洛酶（Pegloticase）有较长的体内半衰期和较少免疫反应，适用于那些对常规降尿酸药物无效的难治性痛风患者。上述两种尿酸酶药物尚未在国内上市，国产尿酸酶药物还在临床试验阶段。
虽然高浓度的血尿酸会导致炎症反应（过度激活免疫系统）、产生代谢紊乱（如胰岛素抵抗和代谢综合征）、增加血液黏稠度和加剧血管硬化等。在慢性肾病、心血管疾病、糖尿病和缺血性脑卒中患者中，HUA不但是疾病的独立危险因素，还是预后的指标。但当尿酸低于120μmol/L时，即为低尿酸血症。低尿酸血症同样会对健康带来风险和危害。正常范围内的血尿酸浓度具有重要的生理作用，主要有对抗氧化应激和清除氧自由基功能，可以防止细胞膜脂质、蛋白质和 DNA 受氧化损伤，维持机体的免疫功能和代谢平衡。尿酸也是维持低盐状态下直立血压所必须的物质，对稳定血压有一定帮助。
重视血尿酸指标，将之控制在健康范围内，不仅有助于预防痛风，还对心血管、肾脏健康以及代谢综合征的管理具有积极意义。血尿酸的监测和管理是维护长期健康、预防多种慢性病的一个重要手段。
参考文献：
[1] 中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识（2023版）[J]中国实用内科杂志, 2023，43(6):461-480
[2] Smith, J., et al. Advances in the Treatment of Hyperuricemia and Gout: A Review of Novel Therapies. (2023).Journal of Clinical Rheumatology, 29(3), 215-230.
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