OPINION
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MEDICAL
胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区。根据中国胃肠肿瘤外科联盟的统计，局部进展期胃癌的比例高达70.8%。对于ⅢB及ⅢC期的患者，即使进行了根治性手术，5年总生存率仍然难以突破50%。因此，围手术期治疗，包括新辅助治疗和术后辅助治疗，对于提高患者生存率具有重要意义。
胃癌的围术期治疗仍是以化疗作为标准手段。经典的RESOLVE研究探讨了围术期SOX方案和术后CAPOX或SOX辅助治疗方案的差异。该研究结果显示，对于cT4a/N+M0或cT4b/NxM0的局部进展期胃癌患者，术前进行3周期SOX化疗，术后5个周期SOX方案联合3周期S-1单药方案，相较于单纯术后CAPOX或SOX辅助治疗可显著提升3年DFS率和R0切除率。在胃癌的治疗中，欧美人群多采用FLOT方案，而亚洲人群则倾向于使用SOX或CAPEOX方案。然而，这些方案的病理完全缓解(pCR)率大约只有10%左右。近年来，免疫治疗在胃癌的治疗中显示出潜力，尤其是在围手术期的应用。
图1 胃癌围手术期关键试验
免疫治疗通过使用免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂），增强机体对肿瘤的免疫应答。在围手术期，应用免疫抑制剂可以使原位肿瘤变为“自体疫苗”，激活肿瘤特异性T细胞，从而增强对肿瘤的免疫攻击。术前患者免疫系统较为完整，可能使得激活的免疫应答更强；同时，早期患者的肿瘤微环境可能为免疫治疗提供更有利的条件。免疫抑制剂用于胃癌围手术期治疗已经取得一些进展，详见表1。
表1 胃癌围手术期免疫治疗数据汇总
目前，已经有5项PD-(L)1相关的III期、随机、对照研究开展，分别为ATTRACTION-5、KEYNOTE-585、MATTERHORN、HLX10 GCneo和DRAGON-IV/AHEAD-G208研究。几项研究设计还是有不同之处，研究设计对比详见表2。
表2 几项关键研究设计对比
ATTRACTION-5研究主要纳入日本、韩国和中国胃癌术后人群，3年DFS率：68.4% vs 65.3%(HR=0.90)；R0切除率：77% vs 76%。不良事件：3级以上治疗相关不良事件(TRAEs)发生率在Nivolumab组为54.4%，对照组为46.8%；严重TRAEs发生率分别为25.3%和10.7%，导致停药的TRAEs发生率分别为9.2%和3.5%。在PD-L1表达阳性(TPS>1%)的患者中，Nivolumab联合化疗相比安慰剂联合化疗能显著提高3年RFS(HR 0.33; 95%CI 0.14-0.75)，详见图2。
图2 ATTRACTION-5研究设计及主要结果
KEYNOTE-585研究纳入全球胃癌新辅助人群，pCR率：12.9% vs. 2.0%(P<0.0001)；中位EFS：44.4m vs 25.3m(HR 0.81；p=0.0198＞0.0178)；中位OS：60.7m vs 58.0m(HR=0.90，p=0.174)；亚组分析：PD-L1≥1人群并未观察到可从免疫治疗中明确获益；MSI-H人群可观察到一定获益（但研究人群较少，仅9%），详见图3。
图3 KEYNOTE-585研究设计及主要结果
MATTERHORN研究纳入全球胃癌新辅助人群，pCR率：19% vs 7%(P<0.00001)；中位EFS和OS还没有拿到，详见图4。
图4 MATTERHORN研究设计及主要结果
深入分析以往的临床试验结果，包括成功案例和未达预期的研究，以了解哪些因素对疗效有显著影响，后续临床设计可考虑以下几点：
PD-L1的表达与治疗效果的相关性仍需更多探索，需要精准分期和生物标志物来细分人群。
中日韩的胃癌D2根治术质量高，但手术后肿瘤的免疫微环境可能发生变化，影响免疫抑制剂的效果。
需要考虑是否采用多个主要终点，以及如何设置时间节点和评估偏差。
经典化免助力高度缓解，是否可实现生存提升？让我们期待未来几项临床研究，其中MATTERHORN研究采用不同的化疗方案，因此未来仍有获得阳性结果的可能，值得期待；HLX10 Gcneo研究专注中国患者群体，独特的试验设计可能为中国患者提供更为精准的治疗策略，具有较高的研究价值；DRAGON-IV/AHEAD-G208作为首个化免靶的III期设计，其创新性的综合治疗方法结合了化疗、免疫疗法和靶向治疗，旨在为患者提供更为全面和有效的治疗方案。
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