前列腺癌靶向PSMA的杂化配体，实现真正意义上的诊疗一体化

前列腺癌是男性发病率最高的癌症之一，前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antibody, PSMA）作为前列腺细胞表面一类特殊受体，在腺体癌变后表达上升，是前列腺癌核素诊疗过程中的理想受体^[1,2]。

PSMA作为一类穿膜蛋白，包含位于细胞内部的N端区，疏水穿膜区及位于细胞外的C端区。PSMA具有叶酸水解酶活性和谷氨酸羧肽酶活性，对C端谷氨酸肽键具有特异性，研究人员据此开发了多类PSMA小分子配体，并在其上标记放射性核素，用于前列腺癌的核素诊疗，如下图1所示^[3-5]。如⁶⁸Ga-PSMA-617、¹⁸F-PSMA-1007等PET探针，在原发性前列腺癌的定位、复发性前列腺癌的监控等过程中发挥着重要的作用，而与之对应的¹⁷⁷Lu-PSMA-617，²²⁵Ac-PSMA-617等，作为靶向前列腺癌PSMA的核素内照射药物，是治疗转移性去势抵抗前列腺癌的重要手段，其中¹⁷⁷Lu-PSMA-617在2022年3月正式获得FDA批准，商品名PLUVICTO。同时⁶⁸Ga-PSMA与¹⁷⁷Lu-PSMA作为前列腺癌放射性诊疗一体化分子，更是相辅相成，协同作用，为前列腺癌治疗方案规划、疗效评估、术后监控等过程提供信息和指导^[6]。

然而，¹⁷⁷Lu/⁶⁸Ga标记的PSMA配体用于前列腺癌的诊疗一体化，始终存在令人担忧之处，其中最重要的来源之一便是由于核素差别，二者并不拥有完全相同的分子结构，导致二者的体内稳定性、ADME药代动力学行为等发生可大可小的差别。基于上述考虑，本文介绍一类拥有杂化结构的PSMA配体，即flotufolastat，中文名（妥斯特）^[7]。在保留有PSMA小分子配体特征身份，即脲基Glu-urea-Lys结构的基础上，flotufolastat在主体结构中引入了DOTA金属螯合环和氟代二叔丁基硅烷结构，这一设计赋予了flotufolastat双重核素标记的特性，如下图2所示。首先，flotufolastat可通过DOTA螯合环的配位实现放射线诊疗金属核素（如⁶⁸Ga，¹⁷⁷Lu等）的标记；其次，氟代二叔丁基硅烷允许通过¹⁸F-¹⁹F元素交换对flotufolastat标记¹⁸F，硅原子外周由二叔丁基形成的大位阻有效地保证了Si-¹⁸F标记后的稳定性，标记分子在体内外未见明显的脱氟现象。

相较于常规的PSMA配体，flotufolastat具有更快的肾脏-膀胱代谢速率和更低的尿道膀胱放射性积累。高浓度的膀胱放射性伪影，不仅会造成PET图像中的halo伪影，也在视觉层面直接影响对前列腺癌原发病灶及淋巴结转移的观察和评估。在一项针对712名患者的¹⁸F-flotufolastat独立影像评估中，三位评阅人被要求对¹⁸F-flotufolastat的PET图像中尿道和膀胱中的放射性积及其对前列腺癌病灶诊断的影响进行三分制评分，其中0分代表尿道基本无摄取，膀胱活度较低；1分代表尿道呈现轻度摄取，但膀胱和尿道中的摄取不影响对前列腺癌病灶的观测；2分代表尿液活性阻碍前列腺癌病灶评估，如下图3所示。经独立评估，3名阅片人鉴定616-694名患者图像中，尿道和膀胱放射性积累对前列腺癌的观察无明显影响，评阅人可以明显区分高活性尿区和病灶^[8]。

此外，值得一提的是，flotufolastat通过元素交换标记后，由于标记前体和分子探针具有完全相同的结构，¹⁸F-flotufolastat无需也无法通过高效液相色谱与flotufolastat分离，这无疑大大减轻了¹⁸F-flotufolastat的制备难度和工艺技术要求，缩短了¹⁸F-flotufolastat的制备时间，有利于科室的自制自用和推广普及，且不经历HPLC分离的¹⁸F-flotufolastat仍可保持高比活度，实现对PSMA的靶向PET显像。

笔者认为基于flotufolastat有望实现真正意义上的PSMA靶向核素诊疗一体化，如^natF-¹⁷⁷Lu-flotufolastat +¹⁸F-^natLu-flotufolastat的配合使用，二者具有完全相同的分子结构，基于¹⁸F-^natLu-flotufolastat的PET-CT成像，可以实现对^natF-¹⁷⁷Lu-flotufolastat精准的治疗方案规划、治疗响应预测、治疗效果评估等。目前，flotufolastat在美国和欧洲已完成“用于生化复发前列腺癌的PET-CT诊断性能的评估与安全性研究”的多中心三期临床实验（详见下期分享）^[9]，部分PET结果如下图4所示，国内已有药企开始布局flotufolastat的三期临床实验，希望flotufolastat能够顺利完成临床实验，早日造福前列腺癌患者。

参考文献：

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