OPINION
有临观点
MEDICAL
01.
纳米抗体的基础知识
纳米抗体是1989年比利时科学家在骆驼科动物体内发现的天然缺失轻链的重链抗体可变区，分子量仅15kDa，是传统抗体分子量的1/10，也是目前已知分子质量最小的天然抗体。
纳米抗体与传统抗体在结构上存在较大差异，表现出更高的亲和力、更强的稳定性、免疫原性低、水溶性好、组织穿透力强等特性[1]。但半衰期短、发挥空间小及修改结构的难度高是纳米抗体的缺点，需要想办法去克服。
图1 A.传统抗体和纳米抗体的结构比较；B.纳米抗体的特性；C纳米抗体的优势
目前全球约有二十多种纳米抗体药物正在临床试验的不同阶段，应用的疾病领域有肿瘤、自身免疫性疾病以及病毒感染等。
02.
已上市的纳米抗体
2018年9月3日，欧洲药品管理局（EMA）批准赛诺菲纳米抗体药物Cablivi®(Caplacizumab)用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜(aTTP)，这是全球首个上市的纳米抗体药物，意味着纳米抗体药物登上了历史舞台。
我国首款上市的纳米抗体药物是2021年11月，康宁杰瑞的恩维达®（恩沃利单抗注射液）获批用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗。恩沃利单抗注射液是全球首个皮下注射的PD-L1单抗，患者无需进行静脉滴注就可以在30秒内完成给药，大大缩短了给药时间，具有居家自主给药的潜力，从而更好地改善患者的生活质量[2]。恩沃利单抗注射液发挥了纳米抗体稳定性好的优势，选择了皮下注射的给药方式让恩沃利单抗注射液在PD-(L)1单抗的激烈竞争中突出重围。而目前国内外上市的十余种PD-(L)1抗体全部为静脉注射剂型，平均给药时间在1-2小时并需住院。但值得注意的是，皮下注射并非只有纳米抗体可以做到，传统抗体中，罗氏制药在2023年8月宣布，其PD-L1单抗阿替利珠单抗的皮下注射剂型已获英国药品和医疗产品监管局（MHRA）批准上市，其在全球其他地区同样在接受美国食品药品监督管理局（FDA）、EMA等各国监管机构的审评。2024年1月，百时美施贵宝（BMS）也披露了其皮下注射PD-1纳武利尤单抗治疗晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者的III期临床研究数据。其他多家PD-(L)1单抗，如君实的特瑞普利单抗皮下注射剂型也在III期临床。
03.
纳米抗体的研发方向
1. 纳米抗体偶联药物（NDC）
NDC在一定程度上比抗体偶联药物（ADC）更具优势。目前，国内外已经有不少研究人员与企业在这一领域进行布局研发。ADC载药量一般取决于基于载体的载药量，而纳米抗体因为分子量远远小于一般抗体，所以载药量相对较大。由于纳米抗体分子量小、稳定性高，可以用相对含量较高的NDC来运输癌症治疗药物。另外纳米抗体体积较小、内化更慢，可在体内实现更高的组织渗透率和更强的细胞杀伤力。这是NDC相对于ADC的优势。
2. 基于纳米抗体的CAR-T细胞治疗
2022年2月28日，传奇生物的cilta-cel®（Carvykti）经FDA批准上市，这是一款基于纳米抗体的自体BCMA CAR-T疗法，适应症为复发性/难治性多发性骨髓瘤。意味着基于纳米抗体的CAR-T细胞治疗在疗效和安全性上均是令人信服的。
基于纳米抗体的CAR-T细胞治疗的理论基础：纳米抗体由于缺少VL结构域意味着不会发生两个单独单链抗体VH与VL错配导致亲和力丧失的现象；并且不需要连接肽，体内不会产生中和CAR-T细胞功能的抗药物抗体；而且不具有CAR表面聚集和靶抗原非依赖性效应细胞激活的局限性。故基于纳米抗体的CAR-T细胞治疗相比传统抗体具有明显优势。
04.
纳米抗体的
临床开发策略
在适应症选择上，同靶点的纳米抗体和传统抗体总体来说差别不大。毕竟主要是药学工艺的差别。
纳米抗体热、酸稳定性很好，所以容易保存，对于温度的要求比较宽松。做成皮下注射剂型，可以方便在家给药，大大提高依从性。建议在静脉滴注和皮下注射都可以的情况下，做成皮下注射，优势明显。
如果NDC能携带更多药物的话，很有可能在ADC的优势瘤种取得更好的成绩。基于纳米抗体的CAR-T细胞治疗也是日渐火热的赛道，后续的发展拭目以待。
05.
展望
纳米抗体具有很多优点，比如可灵活改造、组织穿透性好、水溶性高、可低成本量产等，纳米抗体的低免疫原性使其适合长期和重复给药，在慢病领域，比如肿瘤及自身免疫性疾病等具有独特优势。
参考文献：
[1] Jin, B.-k.; Odongo, S.;Radwanska, M.; Magez, S.NANOBODIES ®: A Review of Generation, Diagnostics and Therapeutics. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 5994. https://doi.org/10.3390/ijms24065994.
[2] https://www.alphamabonc.com/pipeline/kn035.html.
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