OPINION
有临观点
BIOMETRICS
临床试验设计系列（二）
I期剂量递增试验的贝叶斯最优区间
联合用药（BOIN Comb）设计
常见的单药I期剂量递增试验设计（以BOIN设计为例）已在之前的推文“Ⅰ期剂量递增试验的贝叶斯最优区间（BOIN）设计方法”中进行过介绍，本文将就联合用药的I期剂量递增试验设计的方法进行简要介绍，并以BOIN Comb设计为例，进一步探讨创新型剂量递增试验设计的设计思路、参数、特点和实现工具等信息。
联合用药的剂量递增试验设计方法可大致分为三大类别：
基于规则的设计（以传统“3+3”和改良的“3+3”等为代表）
基于模型的设计（比如POCRM、BLRM-Comb等设计）
模型辅助设计（比如BOIN Comb、Keyboard Comb、Ci3+3等设计）
其中模型辅助设计中的BOIN Comb设计 (Lin and Yin, 2017)，是一种新的基于贝叶斯理论的I期联合用药的剂量递增设计方法。
01.
BOIN Comb设计思路
BOIN Comb设计思路是：首先与单药的BOIN设计相似，要找出“最优”区间（λe和λd），“最优”即能够让我们做出错误决策（包含应提升剂量时实际却维持或降低了剂量、应维持剂量时实际却升高或降低了剂量、应降低剂量时实际却维持或升高了剂量）的概率最小，BOIN Comb设计的λe和λd与相同目标毒性概率ϕ的单药BOIN设计的λe和λd是完全一样的。然后根据当前剂量水平的剂量限制性毒性（DLT）发生率做出升降决策，若当前DLT率＞λd则下一批受试者剂量水平将下降，若当前DLT率≤λe则下一批受试者剂量水平将上升，否则维持当前剂量。与单药BOIN设计不同点在于，双药联合的BOIN Comb设计升降不再是升降到单一方向的唯一剂量，而是升降到一个由多个剂量水平组成的备选剂量区间，因为双药联合用药对应的是一个二维空间（如下图1），比如对于A2B2剂量水平的递增备选剂量区间是包括A2B3和A3B2两个剂量水平，下降备选剂量区间也包括A2B1和A1B2两个剂量水平。之后再从备选剂量空间中选出真实DLT发生率落到(λe, λd]区间的后验概率最大的一个剂量水平作为胜出的备选剂量来进行递增或下降。如果备选剂量的两个剂量水平的后验概率相等，则随机或根据研究者判断选取。
值得注意的是：
1）BOIN Comb设计在选择下一批受试者入组的剂量水平时，在双药联合试验中，剂量水平的升降只考虑了固定双药其中一种药物剂量水平不变而另一种药物剂量水平变动的备选区间（如图1中的黑色实线箭头表示），没有考虑对角线剂量水平即两种药物剂量水平同时变动（如图1中黑色虚线箭头表示）；
图1 双药联合试验中BOIN Comb设计剂量升降备选剂量水平示例
2）实际操作过程中不需要去计算后验概率而是用效用得分（定义为某特定的DLT试验结果在所有可能的DLT结果中基于真实DLT率位于(λe, λd]的后验概率的排名）的高低指代了后验概率的高低，这样就可以在开展剂量递增试验前生成清晰明了的效用得分表格放到临床方案中；
3）BOIN Comb设计主要适用于寻找单一最大耐受剂量（MTD），如果想寻找MTD等高线，有多种其他设计可供选择，比如可采用http://www.trialdesign.org或http://www.trialdesign.cn（中国国内站点）的“BOIN COMB: Bayesian Optimal Interval Design (BOIN) for Drug Combination Trials”模块下的“MTD Contour”来调用Waterfall设计。
02.
BOIN Comb设计的各项参数
BOIN Comb设计的各项参数与之前推文提到的BOIN设计的参数基本类似，在剂量递增开始前，需提供联合用药中每种药物的剂量水平个数、ϕ、队列大小、队列数量、单剂量水平DLT可评估受试者最大例数m（若某剂量组DLT可评估例数达到m且下一组受试者的剂量决策还是维持当前剂量则可提前结束试验）和剂量排除规则的阈值pE（默认值是0.95，若当前剂量组后验真实毒性概率大于ϕ的概率超过pE，则将当前及更高剂量水平从试验中排除）。
03.
BOIN Comb设计的特点
BOIN Comb设计是基于BOIN设计框架下的，所以BOIN设计主要特点一样也适用于BOIN Comb设计，另外BOIN Comb也有其一些独有的特点：
决策透明，可事先知晓剂量变化规则
开展联药剂量递增试验前得到的流程图和决策表都使得统计专业人员能够与临床研究者更高效地交流，而临床研究者通过流程图和决策表就可以做出剂量转变的判断。
简便灵活，便于使用
决策评估基于的可评估受试者人数不为队列大小的整数倍（如不为3的倍数）时，BOIN Comb设计仍可按照决策表中的可评估受试者人数的参考值进行升降剂量的决策。
统计效能优良
统计效能优于“3+3”，且受试者会有更小风险分配到过低或者过毒剂量水平。
只允许固定联合用药的双药其中一种药物剂量水平不变而另一种药物剂量水平升降的策略，不允许对角线升降
可尽量避免给药过量，但是不允许双药的两种药物同时升降在样本量很有限的条件下可能对寻找MTD不那么高效（Sweeting MJ and Mander AP, 2012）。
04.
BOIN设计的实现工具
常用的BOIN设计实现工具有两个：
1）R语言的“BOIN”程序包中的get.boundary(), next.comb(), get.oc.comb() and selet.mtd.comb()等函数（Yan and Zhang, 2020），需要使用者会编写R语言代码对其进行调用；
2）Web版，用户可免费使用http://www.trialdesign.org或http://www.trialdesign.cn（中国国内站点）提供的可视化的应用程序进行BOIN Comb设计的实现，使用者无需编写程序，只要根据实际情况填写相应的参数即可快速生成决策表格，还可以自定义场景进行试验模拟，其界面简洁、操作直观，能够一键生成多种格式报告。
以上简要介绍BOIN Comb设计的基本概念、参数以及特点。该设计目前已经有一些临床试验使用或正在使用，比如NCT05391750研究（探索Venetoclax和Tocilizumab联合，详见https://clinicaltrials.gov/study/NCT05391750）。期待有更多的实例可以与业界同行交流讨论。如有任何不当之处，请诸位读者留言，批评指正。
参考文献：
[1] Yuan Y , Hess K R , Hilsenbeck S G , et al. Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well-Performing Design for Phase I Oncology Trials[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(17):4291.
[2] Lin R. and Yin G., Bayesian Optimal Interval Design for Dose Finding in Drug-combination Trials , Statistical Methods in Medical Research, 2017, 26, 2155-2167.
[3] Yan, F., Zhang, L., Zhou, Y., Pan, H., Liu, S., & Yuan, Y., BOIN: an R package for designing single-agent and drug-combination dose-finding trials using Bayesian optimal interval designs. Journal of Statistical Software, 2020, 94(1), 1-32.
[4] Sweeting MJ, Mander AP. Escalation strategies for combination therapy Phase I trials. Pharm Stat. 2012 May-Jun;11(3):258-66. doi: 10.1002/pst.1497.
撰写：冯雪
审核：张子豹
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应用创新性统计设计方法、节省研究成本、加快试验进程：
应用贝叶斯统计方法，在Ia期剂量爬坡中采用BOIN，i3+3, mTPI-2, R-TPI等试验设计方法，提高准确寻找MTD的概率。通过决策透明，简便灵活和便于使用的流程图和决策表，提升研发效率。
在Ib期队列扩展试验，采取多剂量多适应症同时扩展，节约试验样本量；提高灵活性；节约开发时间。
主方案及无缝设计：一个方案中同时研究多种治疗药物或/多种疾病；采用伞式/篮式/平台设计，进行多组或者共同对照，同时筛选多个生物标记物；充分利用各阶段数据，提高统计效能，缩短开发时间。
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