OPINION
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MEDICAL
人乳头瘤病毒（HPV）属乳头瘤病毒科，无包膜，含双链DNA基因组。基因组长约8kb，编码区包括早期区和晚期区，早期区基因主要编码参与病毒DNA复制的蛋白（E1、E2、E4、E5、E6、E7），其中E6和E7蛋白是治疗性HPV病毒疫苗的主要靶标分子。
依据HPV感染后对累及部位的危害程度，HPV分为高危型和低危型，高危型HPV与一些恶性肿瘤高度相关（约5.2%）。其中，宫颈癌及癌前病变是最常见的与HPV有关的疾病，高危型HPV的持续感染是诱发宫颈癌的主要因素，可导致中度（II级）或重度（III级）宫颈上皮内瘤样变（CIN）或原位腺癌（AIS）。前者是一种可累及子宫颈腺细胞的癌前病变，如不予治疗，CIN II～III级病变极有可能进展为鳞状细胞癌。
已有5个HPV预防性疫苗在国内上市。通过阻止HPV感染，来预防HPV相关疾病。当然，必须在接触HPV前，接种上述疫苗才最为有效。因为预防性疫苗不能治疗HPV感染或与HPV有关的疾病，如宫颈癌及癌前病变。
当HPV感染进入癌前病变阶段，预防疫苗的作用就存疑了。此时，主流的治疗方案便只剩下手术，包括环形电刀切除术、激光锥切术、激光消融术及冷刀宫颈锥切术等。尽管类型不少，但手术切除并不能完全清除HPV病毒，并且还有随之而来的疼痛、出血和感染风险。
HPV治疗性疫苗用于癌前病变的定位就在预防与手术之间，旨在减少患有宫颈CIN II～III级病变的女性对手术的需要。
目前处于临床阶段用于癌前病变的HPV治疗性疫苗有几十款，仅mRNA疫苗及DNA疫苗就有十几款（见表1）。进展最快的是VGX-3100。VGX-3100是靶向高危人乳头瘤病毒 HPV-16/18 的 E6/E7 蛋白的 DNA 疫苗。VGX-3100目前已在全球完成了两项国际多中心III期临床研究，有望上市。2023年3月1日，Inovio Pharmaceuticals, Inc.公布了VGX-3100第二个III期临床试验（REVEAL 2）的最新积极数据。试验结果显示，在所有参与临床试验的203名HSIL患者中，同时实现病变消退和病毒清除的主要疗效终点达到了统计学显著性差异；在病毒清除的次要终点，用药组的病毒清除率显著高于安慰剂组。有望成为全球首个获准用于治疗宫颈HPV感染的疗法以及全球首个针对宫颈癌前病变的非手术疗法。VGX-3100中国区的临床开发由东方略公司负责，目前处于临床III期，尚未公布数据。
表1 目前处于临床阶段用于癌前病变的HPV治疗性疫苗
（仅展示mRNA疫苗及DNA疫苗）
我们列出了VGX-3100在癌前病变适应症上的研发时间轴（见图1），供读者参考。
图1 VGX-3100在癌前病变适应症上的研发时间轴
目前国内也有多家公司已拿到HPV治疗性疫苗的临床批件准备开展临床，比如阿法纳、仁景。这一适应症，目标人群庞大，入组相对容易，不需要和其他药物联用，上市后市场前景可期。
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