OPINION
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MEDICAL
RET基因融合或突变是多种肿瘤的驱动因素。RET融合在中国非小细胞肺癌患者中发生率为1.4%~2.5%[1]。RET突变见于90%或以上的遗传性甲状腺髓样癌和50-60%的散发性甲状腺髓样癌[2]。其他实体瘤，如结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌均有RET基因的改变，但发生率更低，均低于1%。
目前已经上市的RET选择性抑制剂有2个：塞普替尼和普拉替尼[2,3]。国内外在临床阶段的RET选择性抑制剂目前至少有十几个，赛道日趋火热。国内走得比较快的是首药控股和科伦博泰。首药控股完全自主研发的选择性RET抑制剂SY-5007目前已处于Ⅲ期临床阶段，在非小细胞肺癌中的关键临床II期的初步研究结果显示：所有患者总体客观缓解率（ORR）为77.1%，其中，初治患者的ORR为82.1%，经治患者的ORR为71.4%。对于基线具有颅内可测量靶病灶的患者，经研究者评估的颅内ORR为80.0%[4]。此结果完全不输塞普替尼和普拉替尼。
RET选择性抑制剂的带头大哥是塞普替尼。它于2020年5月8日首次在全球范围内获批上市，用于RET基因融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童。2022年9月，FDA批准塞普替尼不限癌种用于RET基因融合的晚期或转移性实体瘤成人患者。2024年5月29日，FDA加速批准塞普替尼用于2岁及以上儿童患者MTC及不限癌种用于RET基因融合的晚期或转移性实体瘤。
第二把交椅属于普拉替尼。2020年9月，FDA批准普拉替尼在美国上市，用于治疗RET融合基因突变阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。2021年3月，普拉替尼于国内正式获批上市，用于RET融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，后续也获批了MTC适应症。
RET选择性抑制剂赛道布局
就适应症而言，塞普替尼已经涵盖了全瘤种，NSCLC、MTC及其它RET基因突变或融合的实体瘤。从年龄段来看，塞普替尼已包含了2岁以上的所有人群。再观其销量，塞普替尼2022年全球销量为1.92亿美元，远超普拉替尼的0.27亿美元。对于肿瘤的临床分期来说，目前塞普替尼获批的是晚期肿瘤的一线及后线治疗，但早期可手术的NSCLC患者的辅助治疗已经处于临床Ⅲ期（见LIBRETTO-432研究）。
LIBRETTO-432研究是全球首个将RET高选择性抑制剂应用于辅助治疗的III期研究，计划在全球30个国家和地区开展，共入组170名患者，已于2022年1月成功完成全球首例患者给药。目前尚无数据披露。而普拉替尼尚未开展NSCLC的辅助治疗临床研究。从各个维度讲，塞普替尼都是RET选择性抑制剂领域当之无愧的王者。
那么，RET选择性抑制剂赛道的后来者该如何破局？无外乎是2条路径：
对于小分子抑制剂来说，耐药是早晚的问题，用了塞普替尼或普拉替尼进展或耐药的患者怎么办？二代RET选择性抑制剂，你们的生存空间来了。由于二代RET选择性抑制剂选择性更好，抑制作用更强，对于目前RET选择性抑制剂耐药的患者，可能是有效的。比如科伦博泰A400公布的数据：以40~120mg剂量治疗的NSCLC患者中，9例先前接受过一代RET选择性抑制剂治疗患者中，7例肿瘤缩小10%-60%，疗效评估为3例部分缓解，4例疾病稳定。
结论：经计算，RET经治的患者ORR大约为33.3%。虽然样本量较低，且时间较短，但我们仍然可以看出一定的趋势，就是经过一代RET选择性抑制剂治疗的患者，使用二代RET选择性抑制剂，还是有一定的有效性。
如果能证明后来者在晚期NSCLC二线以后疗效不错，我们是可以做一线治疗的，如果数据明显强于现有的RET抑制剂，则就有可能替代它。如果我们有足够的信心，可以考虑做头对头的比对，将带头大哥挑落马下，取而代之。当然我们也可以做NSCLC的辅助治疗，目前塞普替尼还未在此适应症上市，毕竟这个适应症研究周期较长，用化疗来做辅助治疗的中位无病生存期（DFS）就长达35.3个月，也就是这个项目周期大于3年。但因塞普替尼在此适应症获批还需要时间，后来者可以尽早布局，争取在国内早日上市。
总而言之，疗效是王道。先争取能做一代RET选择性抑制剂的补充，如果效果好，就可以完全替代带头大哥，统治整个赛道。当然还有个前提——安全性不能明显变差。
参考文献：
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