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MEDICAL
脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，发病率高，通常可以占到所有颅内肿瘤的40%~50%。脑胶质瘤按照恶性程度分为Ⅰ级~Ⅳ级。其中Ⅲ级和Ⅳ级是高级别脑胶质瘤。高级别脑胶质瘤通常血运丰富，生长迅速，并且肿瘤多呈浸润性生长，手术将肿瘤完整切除是十分困难的。几乎所有的高级别脑胶质瘤患者都会复发，复发后且无标准治疗方法，预后极差。比如Ⅳ级脑胶质瘤（即脑胶质母细胞瘤）复发后的中位生存期为8个月，五年生存率仅为约6.8%[1]。
溶瘤病毒疗法是一种备受关注的新型肿瘤免疫治疗手段。溶瘤病毒除了选择性感染裂解肿瘤细胞的直接溶瘤作用外，还可以介导病毒相关抗原和肿瘤新抗原的释放，最终激活机体抗肿瘤免疫实现杀伤肿瘤的效应。该疗法具有“免疫治疗”、“靶向治疗”、“基因治疗”三合一的特点，有望成为新一代抗癌利器。溶瘤病毒疗法已经在多瘤种开展了临床试验，作为一种治疗高级别脑胶质瘤的新型治疗方式也已受到了广泛关注。
目前全球在脑胶质瘤这一适应症上上市的溶瘤病毒产品仅有日本的G47Δ，G47Δ是一款基于单纯疱疹病毒开发的溶瘤病毒。2021年6月，G47Δ获得日本厚生劳动省（MHLW）的附条件批准，用于治疗恶性脑胶质瘤，成为世界上首款获得批准治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法。除了G47Δ，全球范围还有多个溶瘤病毒产品在脑胶质瘤适应症上进入注册临床试验阶段，见表1。
表1 全球进入注册临床的溶瘤病毒产品
溶瘤病毒在脑胶质瘤适应症上
未来的临床开发趋势
目前溶瘤病毒在脑胶质瘤的临床试验中，联药对象以PD1为多，也有放疗或化疗。
联合PD1
如：Farshad Nassiri等发表在Nature Medicine发表的一项前瞻性、多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究（NCT02798406）—Oncolytic DNX-2401 virotherapy plus pembrolizumab in recurrent glioblastoma: a phase 1/2 trial[2]，旨在评估瘤内给予溶瘤病毒DNX-2401联合静脉注射帕博利珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤患者的安全性和有效性。
联合放疗或化疗
2022年6月30日，Gállego Pérez-Larraya等在N Engl J Med（NEJM）发表一篇关于溶瘤病毒治疗弥漫性内生型桥脑胶质瘤的单中心、Ⅰ期剂量递增试验[3]，他们使用DNX-2401作为溶瘤病毒，在进行立体定向活检的同时，直接向肿瘤内部输注溶瘤病毒。随后患者再接受放疗或化疗。
目前全球溶瘤病毒在脑胶质瘤这一适应症上的免疫程序有多种探索，具体见表1。一般来说，除了均匀给药的免疫程序，比如每3周一次，还有一些溶瘤病毒做了先密集后稀疏的免疫程序探索。由于溶瘤病毒类型不同，插入或改造的基因不同，建议根据自己品种的特点来进行免疫程序的设计。
想单臂，需要单药疗效好
单臂上市的优点很明显：样本量低，试验周期短，花费少，唯一的要求就是疗效得好，当然安全性也不能差。
单药疗效不佳时，建议迅速开展联药试验，一旦联药，基本无法单臂上市，需要开展随机对照研究
需要注意的是：联药对象的选择，最好是有非临床数据支持。另外，在国内开展联药试验，需要获得监管机构的联药批件方可开展，建议在适当时机，积极申请联药批件，才能不耽误临床试验进度。
展望
目前脑胶质瘤预后差，临床治疗手段有限，存在极大的未被满足的临床需求。幸而，溶瘤病毒疗法对于脑胶质瘤适应症的探索已开展了多个临床试验，也取得了一定疗效。未来是光明的，道路是坎坷的，需要努力探索，争取早日上市。
参考文献：
1. Ostrom QT, Patil N, Cioffi G, Waite K, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS. CBTRUS Statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2013–2017. Neuro Oncol. 2020;22(12Suppl 2):iv1–iv96. doi:10.1093/neuonc/noaa200.
2. Oncolytic DNX-2401 virotherapy plus pembrolizumab in recurrent glioblastoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023, 29(6):1370-1378.DOI:10.1038/s41591-023-02347-y.
3. Gállego Pérez-Larraya J, et al., (2022). Oncolytic DNX-2401 Virus for Pediatric Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. N Engl J Med. doi:10.1056/NEJMoa2202028.
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