eBioMedicine＋Communication Biology：姜虹教授/张磊教授报道一碳代谢失稳态在围术期脑健康中的作用
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2024-10-21 12:44
上海
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全麻药物直接作用于脑，麻醉对脑功能影响的相关研究一直是麻醉学领域的重大问题。随着中国优化生育政策和人口老龄化的到来，越来越多的婴幼儿和老年患者在全麻下接受手术。鉴于发育脑和衰老脑的脆性，围术期脑健康的研究受到了社会各界的格外关注。我们近十年来在围术期麻醉与脑健康领域，开展了针对全麻药物引起神经发育毒性和老年患者发生围术期神经认知障碍（PND）的防治以及机制的探索。一碳代谢是由叶酸代谢和甲硫氨酸代谢组成。一碳代谢对于细胞活力和生理稳态至关重要。从嘌呤生物合成的关键参与到蛋白质的翻译后修饰，一碳代谢通过对细胞功能至关重要的甲硫氨酸和叶酸循环，对发育和细胞分化做出了重大贡献。这些途径的多个基因的遗传多态性与疾病发病机制和药物代谢有关。一碳代谢的代谢产物在通过DNA和组蛋白甲基化进行的表观遗传修饰中具有重要作用。我们首先发现临床常用的吸入全麻药物七氟烷能够降低婴幼儿患者血中的叶酸水平，随后使用幼年猕猴发现多次使用七氟烷可以引起发育脑内的叶酸代谢紊乱，使髓鞘发育关键基因的DNA甲基化增高，进而导致髓鞘发育毒性（eBioMedicine，2019；中科院一区，Top期刊），国际上首次提出了全麻药物的髓鞘发育毒性这一概念。随后，另一项关于全麻药物与脑白质发育的临床文章发表在了JAMA Oncology上。该研究发现因骨髓穿刺而反复接受全身麻醉的白血病患儿，其全麻药物暴露剂量越大，麻醉累积时间越长，胼胝体白质完整性越差，该研究提供了全麻药物对某一类患儿可能具有髓鞘发育毒性的临床证据。紧接着，Anesthesiology发表了来自约翰霍普金斯麻醉科Mintz教授的文章，该文章在啮齿类动物中也发现了全麻药物具有髓鞘发育毒性。British Journal of Anaesthesia发表了非麻醉专业人员的科研结果，他们发现幼年期间在全身麻醉下多次接受磁共振检查的猕猴，即使是较短时间的暴露（2小时），后续的神经系统发育过程中出现脑白质的细微结构的改变。目前，全麻药物的髓鞘发育毒性成了研究热点，近五年相关文章陆续发表出来且该文章受到了国内外该研究领域众多知名专家的引用。我们早先的研究发现七氟烷可以影响叶酸代谢进而导致髓鞘发育毒性，但对甲硫氨酸代谢的影响仍然未知。甲硫氨酸（蛋氨酸）属于人体不能合成的氨基酸，其分解后参与同型半胱氨酸的合成进而维持体内的甲基化反应。耗竭的甲硫氨酸一方面通过甲硫氨酸循环补充，另一方面启动甲硫氨酸补救合成通路进行补充，而5-甲硫腺苷（MTA）是甲硫氨酸补救合成通路中的重要组成部分。2024年10月20日，全麻药物对甲硫氨酸代谢影响的文章发表在了Communication Biology（中科院一区，Top期刊）上，在本研究中，我们首先通过代谢组学发现七氟烷全麻导致了老年小鼠脑内MTA的降低，随后的单细胞测序提示星形胶质细胞中半胱氨酸和甲硫氨酸代谢增强。有趣的是，我们观察到了甲硫氨酸代谢的增强却没有发现甲硫氨酸水平的降低。于是，我们模拟临床，对老年小鼠在七氟烷全麻下进行颈动脉暴露的手术，代谢组学验证了假设，发现老年小鼠脑内MTA水平的降低，提示甲硫氨酸代谢增强后，甲硫氨酸补救合成启动来分解MTA进而补充被消耗的甲硫氨酸。随后的实验发现无论是短时间（1小时）或者长时间（6小时）的全麻和手术，都会导致MTAP的增高进而分解MTA来合成甲硫氨酸。腹腔注射甲硫氨酸后，全麻和手术不再引起小鼠脑内MTA的下调且能够回救麻醉和手术引起的术后认知损伤。早先的研究发现MTA具有抗炎的作用，为了进一步验证MTA的下调在老年PND发生发展中的作用，我们对老年小鼠腹腔注射MTA后，观察其对全麻/手术引起PND的回救作用。最终发现，无论是短时间（1小时）或者长时间（6小时）的全麻/手术，MTA都能减少全麻/手术引起的老年小鼠脑内的神经炎症反应和回救术后认知功能损伤。为了使我们的结果更好的指导临床，我们对发生PND的老年患者的血清进行了代谢组学检测，发现术前存在低水平MTA的老年患者更容易发生PND。总之，本研究揭示了麻醉/手术引起了更多的5-甲硫腺苷（MTA）进入了甲硫氨酸循环的补救合成途径而不能发挥抗炎的作用，进而导致了PND的发生。据悉，青岛大学附属医院麻醉科主任张磊教授（原上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科）为第一作者，上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科主任姜虹教授为通讯作者。
上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科主任，主任医师、二级教授、博士生导师。上海市科技精英、上海领军人才、上海市优秀学科带头人。全国巾帼建功标兵、宝钢全国优秀教师、上海市五一劳动奖章、上海交通大学教书育人一等奖获得者。仁心医者•上海市杰出专科医师。上海市医学会麻醉科专科分会主任委员、中国整形美容协会麻醉与镇静镇痛分会会长、中华医学会麻醉学分会常委、中国医师协会麻醉学医师分会常委、中华口腔医学会麻醉学专业委员会候任主委。《Journal of Oral and Maxillofacial Anesthesia》主编。上海市科技进步一等奖、上海市女医师协会首届医树科技创新奖、上海交通大学教学成果特等奖获得者。
博士。青岛大学附属医院麻醉科主任，主任医师、教授、研究员（交大医学院破格）、博士研究生导师、博士后合作导师、哈佛医学院附属麻省总医院麻醉科博士后（国家留学基金委资助）。上海交通大学医学院“双百人”研究型医师。研究围术期脑健康方向，主持该领域4项国家自然科学基金课题。以第一作者或通讯作者在国内外期刊Science Bulletin、Ebiomedicine、The British Journal of Anaesthesia 、Anesthesia & Analgesia、Communications Biology、 Cell Biology and Toxiology、Neuroscience Bulletin等就该领域的研究发表文章数十篇。
编辑：柴若兰
审校：陈小星
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