【麻海新知】急性肺栓塞国际临床实践指南建议：和谐、不和谐与沉默（二）

健康 2025-01-06 06:03 上海

第二部分（PART 2）

摘要

尽管临床创新层出不穷，科学研究方兴未艾，但肺栓塞（pulmonary embolism, PE）仍然是全球范围内诊断和管理方面的一大难题。人口老龄化、慢性病患者（尤其是癌症患者）数量增加以及医疗保健差距日益扩大，都预示着肺栓塞的负担越来越重。与此同时，不断扩大的即时和长期抗凝策略以及先进疗法（包括针对重症PE患者的导管介入疗法）的应用范围也逐渐变得令人生畏。因此，临床医师经常求助于循证临床实践指南，以获得诊断和管理建议。然而，众多的国际指南、建议的异质性以及不确定或遗漏的领域可能会让读者和临床医师缺乏明确的管理途径。在这篇国际PE指南综述中，研究者强调了一致性、差异性和缺乏建议（沉默）的关键领域，并着重强调了关键的临床和研究需求。

本指南由美国心脏病学院基金会编写，发布在2024年10月的Journal of the American College of Cardiology杂志。

支持性治疗

考虑到证据基础的局限性以及缺乏对这方面的特别关注，大多数指南对支持性治疗的细节保持沉默。2019年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（European Society of Cardiology/European Respiratory Society, ESC/ERS）指南提供了关于支持性治疗的一般建议。在有创监测、超声或临床监测的指导下，对中心静脉压低的患者进行适度的液体挑战是合理的。在中危PE患者中使用呋塞米可改善尿量，但不能改善早期动态预后，指南中也未对此进行讨论。去甲肾上腺素等血管扩张剂可改善休克患者的血流动力学，而多巴酚丁胺和左西孟旦的作用仍在审查中，且仅限于低心脏指数等特殊情况。血管扩张剂，包括吸入一氧化氮和吸入或静脉注射前列腺素，可改善右心室（right ventricle, RV）功能，尤其是在有肺血管阻力升高迹象的患者中，但缺乏支持其安全性和有效性的证据。在所有考虑过的指南中，都没有提出关于使用药物疗法对高危PE患者进行支持性治疗的正式建议。

应根据当地的专业知识、血流动力学参数以及对长期免于残疾或并发症的可能性的评估，决定是否开始使用静脉动脉体外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO）进行支持性治疗。尽管2019年ESC/ERS指南对休克进行了定义，但最新的美国胸科学会（American College of Chest Physicians, CHEST）和美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）指南并未对休克进行定义。遗憾的是，目前仍缺乏针对急性PE的通用休克定义。

实际考虑因素。在缺乏共识建议和严格临床证据的情况下，如何为PE患者选择支持性治疗仍由临床医师和当地专家自行决定，这也是一个尚未满足研究需求的重要领域。

先进疗法

尽管所有参考指南都建议将再灌注疗法作为治疗高风险PE的一线疗法，但不同文件中支持建议的证据的确定性（或水平）各不相同。此外，静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）的风险因素、病理生理学、临床表现和健康的社会决定因素的异质性可能会改变不同人群对再灌注疗法的利用。

根据所有指南，血流动力学不稳定的肺栓塞（pulmonary embolism, PE）患者（定义为收缩压<90mmHg）或心搏骤停患者需要迅速恢复肺灌注和气体交换，并减轻右心室（RV）后负荷的增加，以防止病情恶化和死亡。虽然建议将全身性溶栓作为高危PE的主要再灌注疗法，但不同文献中支持该建议的证据确定性（或水平）各不相同。对高危PE进行全身性溶栓治疗的主要证据来自一项随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），该试验共招募了8例患者。其他证据来自观察性研究和流行病学分析。在临床实践中，全身性溶栓治疗在高危患者中仍未得到充分利用。虽然有人假设再灌注疗法可能会影响长期预后，但目前还没有证据支持使用再灌注疗法来预防PE后遗症，包括慢性栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH）。在具备适当基础设施、临床人员和手术经验的中心，手术栓塞肺动脉仍然是全身性溶栓的替代方法。欧洲和美国的指南普遍认为，对于因大出血（尤其是颅内出血）风险而导致的中高风险（亚浸润性）PE，应避免常规进行全身性溶栓治疗。

对于难治性创伤性休克患者，可考虑将体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）与外科栓塞或导管引导疗法结合使用。对于全身性溶栓有相对禁忌症的高危患者，导管栓塞只能在研究方案的范围内使用。

在过去的十年中，导管导向介入疗法（catheter-directed interventions, CDIs）已引起越来越多的关注，用于对全身性溶栓（或溶栓失败后）有禁忌症的PE再灌注。这些治疗方法可分为两大类：导管引导溶栓和导管栓塞。所有指南都建议在全身再灌注失败后或出血风险较高的患者中使用CDI，并给出了不同等级的建议。然而，不同的国际指南对CDI的使用并没有达成普遍共识，这在很大程度上是由于证据差距造成的。最近，NICE指南指出，对于中危或高危PE患者，由于缺乏足够的临床试验支持，在有其他再灌注治疗方法的情况下，导管栓塞疗法只能在研究方案的框架内使用（图4）。对于中高危PE患者，几项正在进行的随机试验（NCT04790370、NCT05111613、NCT06055920、NCT05684796、NCT05591118）正在从早期和长期临床结果的角度研究CDI的有效性和安全性。随机试验和单臂研究的动态结果表明，导管定向再灌注技术可在24~48h内暂时改善RV功能障碍并减少血栓负荷。在中危PE患者中，比较CDI与标准抗凝的安全性和有效性的现有证据仍然有限。

值得注意的是，目前的指南均未涉及先进疗法在降低长期死亡率、预防持续性RV功能障碍、改善生活质量以及避免PE后综合征和CTEPH后遗症方面的效用。

实际考虑因素。全身溶栓仍是最广泛推荐的降低高危PE死亡率的再灌注技术。再灌注在中高风险PE中的作用和最佳方式仍不明确，最好由大量正在进行和即将进行的研究实验来解决。

下腔静脉过滤器

目前的最佳证据来自各种适应症的前瞻性对照研究的汇总结果，这些结果表明，与不使用下腔静脉（IVC）滤器相比，使用IVC滤器可降低继发性肺栓塞（PE）的风险，但会增加继发性深静脉血栓形成的风险，而且死亡率没有明显差异。对于可以接受抗凝治疗的PE患者，一项随机对照试验（RCT）并未显示常规使用IVC滤器有额外的益处。在所有指南中，IVC滤器最广泛认同的适应症是急性PE患者全身抗凝治疗的急性禁忌症，以及在充分使用和调整抗凝治疗后仍复发的PE。对于其他几种临床情况，不同指南之间存在明显的不一致性，这在很大程度上是因为现有的高质量证据有限（补充图1）。

实际考虑因素。对于急性PE和抗凝禁忌症患者，或尽管进行了适当的抗凝治疗但仍有复发性PE的患者，建议使用IVC过滤器。

随访成像和临床评估

PE诊断后的适当随访包括常规医护人员和专科医生的随访、临床检查和非侵入性影像学检查。这种长期医疗对于评估最佳恢复情况、抗凝疗效、潜在出血并发症以及评估复发性静脉血栓栓塞（VTE）事件、潜在PE相关并发症（如PE后综合征和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH））和对生活质量的影响至关重要。只有欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）和肺栓塞反应小组（PERT）指南建议在出院后3到6个月进行随访。

ESC/ERS、美国心脏协会（AHA）和PERT指南均支持使用非侵入性成像技术，包括经胸超声心动图（TTE）和特定情况下的血压肽，以及6分钟步行测试和/或心肺运动测试来评估是否存在肺动脉高压，尤其是急性事件发生3个月后出现持续性不明原因呼吸困难或运动耐量受损的患者。通气/灌注（V/Q）扫描有助于确定不匹配的灌注缺陷。ESC/ERS、PERT和AHA指南建议，有肺动脉高压和/或不匹配灌注缺损的无症状患者应在对慢性肺栓塞疾病（包括CTEPH）有经验的转诊中心进行评估。各国际指南对PE后综合征的管理讨论有限（补充图2）。

实际考虑因素。虽然指南建议有限，而且许多指南都没有明确指示如何长期监测患者，但急性肺栓塞（PE）后的临床随访（包括影像学检查）有几个重要目的：评估复发事件、筛查出血并发症、识别潜在的PE后遗症，以及评估有持续性或新发呼吸困难以及慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）征兆的患者。没有必要常规进行CTPA或V/Q随访。不过，考虑进行随访TTE或V/Q扫描可能是合理的，可分别用于进一步评估有残余症状或严重右心室（RV）功能障碍的患者。

改变生活方式

关于PE管理的临床实践指南和科学声明在很大程度上仍未提及PE后生活方式调整建议的作用和相关性（图5）。这可能是因为缺乏以改变生活方式为重点的精心设计的研究性试验。然而，生活方式的改变，如戒烟和定期体育锻炼，可能会降低动脉心血管疾病和PE后综合征的增加风险。尽管很少有高质量的证据专门研究PE后人群的生活方式调整，但欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会（ESC/ERS）最近发表的一份临床立场文件建议，根据目前针对普通人群的其他指南，对PE幸存者，尤其是无诱因PE或肥胖者进行系统的心血管风险评估。美国心脏协会（AHA）Life's Essential 8提供了一个全面的框架，着重强调健康饮食、体育锻炼、避免尼古丁接触、睡眠健康、保持健康的体重指数以及控制血脂、血糖和血压等关键生活方式的改变，以改善心血管健康。急性PE结束后，护理的重点应放在生活方式的调整上，以促进恢复并最大限度地降低未来罹患心血管疾病的风险。ESC/ERS指南建议在发生PE后的特定病例中进行心肺运动测试。

实际考虑因素。虽然证据的局限性导致PE指南相对沉默，但包括戒烟在内的生活方式调整可以有效降低复发性静脉血栓栓塞症（VTE）和其他心血管并发症的风险因素。

抗凝治疗的强度和持续时间

国际血栓与止血学会、CHEST和ESC/ERS指南对VTE的主要和次要诱发因素进行了深入分析，而ESC/ERS指南则将患者分为3个不同的VTE长期复发风险类别：低风险、中风险和高风险。具有主要短暂性或可逆性风险因素（与VTE风险增加>10倍相关）的患者，如全身麻醉手术持续时间>30min，或因急性疾病或慢性病加重导致固定时间≥3d，被归类为低风险，估计VTE复发率为每年<3%。相反，那些有一过性或可逆性因素（与VTE风险增加≤10倍相关）的患者，包括罹患强制性肠病或活动性自身免疫性疾病的患者，则被归为中危组，其VTE复发风险估计在每年3%和每年8%之间。最后，曾有过PE并患有活动性癌症、既往有1次或1次以上VTE且无重大短暂性或可逆性因素或患有抗磷脂综合征的患者被视为VTE复发的高危人群，估计每年的风险超过8%。

ESC/ERS、ASH和CHEST指南建议，除非有禁忌症，否则在初级治疗期间至少进行3个月的治疗性抗凝。相反，对于二级预防或延长治疗时间，指导文件建议考虑事件发生时的情况以及是否存在持续性风险因素。针对抗凝治疗持续时间的指南一致建议，在没有持久性危险因素的情况下，由主要短暂性危险因素引发的肺栓塞（PE）患者应停用抗凝药物。同样，指南也建议或提议延长活动性癌症患者、正在罹患炎症或无诱因PE患者的抗凝时间（但建议力度各不相同）。与此相反，指导文件对轻微短暂危险因素引发的PE抗凝治疗持续时间的建议存在差异。NICE和ASH指南没有区分主要风险因素（如住院、长期固定、手术和创伤）和轻微短暂风险因素（如口服避孕药、妊娠和长期旅行），并建议在初级治疗期后停止抗凝治疗。ESC/ERS指南建议，对于有持续性危险因素的患者或有轻微短暂性危险因素的PE患者，应考虑延长抗凝时间至3个月以上。此类建议有较低等级的证据和专家意见支持，在共同决策时应同时考虑出血风险。对于在一过性诱发危险因素（ESC/ERS指南将其定义为主要的一过性或可逆性危险因素）背景下的复发性PE，只有ASH指南明确建议在对复发性事件进行初级治疗后停止抗凝治疗。除此以外，指南均建议或提议在复发事件发生后继续无限期抗凝治疗。

指南建议，在初级治疗和二级预防期间，直接口服抗凝药物（DOACs）比维生素K拮抗剂（VKA）更适用。对于延长治疗时间（二级预防），CHEST和ESC/ERS指南均建议，在标准全剂量治疗剂量方案的基础上，减少阿哌沙班的剂量（低强度）（2.5mg，每日两次）或利伐沙班（10mg，每日一次）。ESC/ERS和CHEST指南建议，在全剂量抗凝治疗至少3个月后再考虑减少剂量。ASH指南建议在这一阶段采用标准治疗剂量或低强度治疗。抗磷脂综合征患者需要使用VKA进行持续口服抗凝治疗。对于活动性癌症（持续性危险因素）情况下的PE治疗，指南建议无限期延长抗凝时间或直至不再有恶性疾病的证据。ESC/ERS指南建议在胃肠道癌症患者中使用体重调整后的低分子肝素（LMWH），而不是VKA或依度沙班或利伐沙班。值得注意的是，这些指南是在阿哌沙班治疗癌症相关静脉血栓的结果发表之前制定的。CHEST和ASH指南建议阿哌沙班、依度沙班或利伐沙班禁用于LMWH或VKA（图6）。根据CHEST指南，阿哌沙班或LMWH可能是管腔消化道恶性肿瘤患者的首选方案。

实际考虑因素。循证指南建议在确诊PE后进行至少3个月的抗凝治疗。在这一急性治疗阶段之后，建议进行二级预防或延长治疗时间时，应考虑是否存在诱发情况、容易复发的持续性疾病、出血风险和生活方式的影响，并将此作为共同决策过程的一部分。除特殊患者群体外，在二级预防中，DOAC比VKA更受青睐。

其他证据/知识差距

尽管在过去40年中取得了巨大进步，但与PE的预后、抗凝血和晚期管理有关的许多关键问题仍未得到解答，导致现有指南中的建议不尽相同或保持沉默（中心插图）。人工智能在及时准确诊断PE方面的作用仍有待观察。在风险分层方面进行创新，综合大量生命体征、临床变量、实验室和成像生物标志物至关重要。时变测量（如心率变化或低氧血症）可能有助于确定休克前状态。这种详细的预后判断，再配以正在进行的几项临床试验和实验室或成像标记物研究的结果，可以确定哪些亚组可能从特定干预措施中获益最大。可能需要更精确地定义再灌注的最佳治疗窗口期，就像心肌梗死患者一样。临床试验的结果也应有助于确定实现有效再灌注所需的最小纤溶剂量，以及何时选择非纤溶方案的标准。

对于短期内不太可能获得 RCT 数据的临床问题，如与使用 IVC 过滤器和机械循环支持相关的问题，观察性研究中严格的匹配分析可能会提供有用信息。除程序性疗法外，正在进行的前瞻性研究和试验的结果也将对确定PE患者（包括首次非诱发性PE患者或有持久危险因素的诱发性PE患者）的最佳抗凝时间和抗凝强度具有重要参考价值。目前还需要进行高质量的疗效比较研究，重点关注高危PE的支持性治疗或各种先进治疗方案的合理使用，尤其是纳入心源性休克最新定义的研究。同样，还需要进行更多高质量的研究，以更好地确定高危但无明显临床休克患者的最佳治疗策略，如休克前或血压正常的休克患者以及右心血栓或在途血栓患者。

同样，还需要进行严格的研究，以确定 PE 后综合征的定义，并测试可改善 PE 长期非 CTEPH 后遗症患者以患者为中心的治疗效果的策略。需要对健康的社会决定因素以及性别和种族差异进行进一步调查，以便将那些与生物学上不同的途径相关的因素与那些因差异造成的因素区分开来，这些差异需要采取人群层面的缓解策略。最后，还需要进行研究性试验，以便为有关最佳生活方式和饮食干预的指南提供信息，从而最大限度地降低发生 PE、复发性 PE 及其短期或长期不良后果的风险。

结论

以证据为基础的PE诊断和管理临床实践指南在总结最新研究成果并提供将其融入临床医疗的策略方面发挥着至关重要的作用。然而，指南文件也提供了一个重要机制，用于确定已发表报告中数据不一致、相关建议有限或相互矛盾的领域。统一各种循证临床实践指南的建议和研究重点，最终可能会成为减少医疗异质性、改善患者和人群预后的关键一步。

翻译：常馨宁

审校：杨涛

原始文献：

Marco Zuin, Behnood Bikdeli, Jennifer Ballard-Hernandez, Stefano Barco, Elisabeth M Battinelli, George Giannakoulas, David Jimenez, Frederikus A Klok, Darsiya Krishnathasan, Irene M Lang, Lisa Moores, Katelyn W Sylvester, Jeffrey I Weitz, Gregory Piazza. International Clinical Practice Guideline Recommendations for Acute Pulmonary Embolism: Harmony, Dissonance, and Silence. J Am Coll Cardiol. 2024 Oct 15;84(16):1561-1577. Doi: 10.1016/j.jacc.2024.07.044.

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