【论肿道麻】肿瘤恶病质:多水平代谢障碍

健康 2025-01-02 06:00 上海

肿瘤恶病质:多水平代谢障碍

肿瘤恶病质（Cancer cachexia）是恶性肿瘤患者的主要并发症，是一种引发患者全身代谢紊乱、进行性肌肉及脂肪消耗、体重下降、全身脏器进行性衰竭为特征的消耗综合征。随着人们逐渐认识到肿瘤是一种全身性疾病，越来越多的人认识到了解和治疗肿瘤恶病质可能是改善肿瘤管理的一个关键基石。本综述描述了在肿瘤恶病质中导致身体损耗的代谢变化，并解释了肿瘤源性和宿主放大过程的相互作用是如何诱导这些代谢变化的。讨论并强调了代谢交叉对话机制在恶病质发病机制中的作用。2024年10月，Mauricio Berriel D等人在《Nat Metab》上发表了题为《Cancer cachexia: multilevel metabolic dysfunction》的综述。讨论了目前已知的影响肿瘤恶病质病因学的多水平机制的知识。并总结了当前的临床研究，涉及与治疗方法相关的常见挑战。现介绍如下：

背景

恶病质是大多数癌症的关键特征。恶病质是一种复杂的消瘦综合征，特征是肌肉减少，伴有或不伴有脂肪量减少，是复杂的代谢重组的结果，与炎症、厌食症和内分泌失调有关。

根据肿瘤类型的不同，高达80%的癌症患者会受到恶病质的影响，严重降低了肿瘤患者的生活质量，并降低了抗肿瘤治疗的有效性，并与死亡率增加有关。高达30%的癌症相关死亡被认为是恶病质的直接后果。准确诊断和分期恶病质直接影响抗肿瘤治疗的选择和预后。最近的NUTRIONCO研究进一步支持了这一观点，该研究评估了第一次肿瘤就诊时的营养状况对炎症、治疗毒性和生存的影响，营养不良的癌症患者早期治疗显示出良好的临床效果。

总之，癌症恶病质是一种复杂的代谢消耗综合征，导致癌症患者预后不良。在这篇综述中，作者概述了目前已知的影响肿瘤恶病质病因学的多水平机制的知识，并讨论了肿瘤和宿主组织之间与消耗相关的相互作用，从肿瘤分泌因子、宿主放大过程开始，并转向考虑器官交流和破坏全身能量稳态（图1）。此外，作者还总结了当前的临床研究，涉及与治疗方法相关的常见挑战。

图1. 肿瘤恶病质三个水平的发病机制。

肿瘤恶病质:临床诊断和疾病异质性

目前对恶病质的定义有不同的诊断标准。最常用的定义考虑了疾病的各个方面，并有不同的侧重点：根据Fearon等人的标准，恶病质的定义是：BMI小于20kg/m²且体重下降2%，或过去6个月非自主体重下降超过5%，或肌肉减少且体重下降2%。根据Evans等人的研究，12个月的体重下降大于5%或BMI小于20kg/m²，必须伴有肌肉力量低下、疲劳、厌食、低脂量和血液生化异常等额外特征。在这些系统化恶病质诊断的关键定义的基础上，最新的方法考虑了患者个体特征和疾病异质性。

目前使用的恶病质生物标记物在不同年龄组之间是不一样的。这一点尤其重要，因为大多数癌症是老年疾病，到目前为止，只有少数研究在动物模型中评估了衰老背景下的恶病质。

总的来说，尽管最近在该领域取得了重要的进展，作为一种具有显著疾病异质性的复杂代谢疾病，肿瘤恶病质的诊断和分期在临床实践中仍然是一个挑战。

外周耗损的主要靶组织和成分

癌症恶病质中肌肉质量的丧失

肌肉的进行性丧失，称为肌肉萎缩，是肿瘤恶病质的中心因素，也是患者生存的关键预测因子（图2）。肌肉萎缩的特征是肌原纤维蛋白的丢失，这与功能障碍如肌肉无力和疲劳有关，这种情况在癌症恶病质中也很明显。在癌症恶病质中，不同的机制导致肌肉萎缩，主要是代谢稳态和蛋白平衡的破坏。这些机制包括加速蛋白质分解的分解代谢过程的增加，以及蛋白质合成所必需的合成代谢过程的减少。泛素-蛋白酶体系统(UPS)的激活是一种重要的细胞机制，被认为是促进诱导蛋白水解的关键因素。

越来越多的证据表明，线粒体功能障碍通过促进氧化应激和能量代谢受损在肌肉萎缩中发挥重要作用。线粒体损伤甚至可能先于肌肉萎缩，表明针对这些过程可能是一种可行的治疗干预方案，包括适度体育锻炼的有益影响。最近的一项研究表明恢复NAD⁺是线粒体氧化还原反应的关键辅助因子；烟酸治疗可增强线粒体代谢，减少癌症和化疗引起的恶病质。能量稳态的丧失可导致癌症恶病质中观察到的肌肉健康的其他改变，如再生能力下降和肌骨质疏松增加，后者以肌内脂肪沉积增加为特征。此外，癌症恶病质还与心肌功能损害和损耗有关。虽然慢性心力衰竭和其他各种慢性疾病一样，是恶病质的一个独立原因，但在癌症恶病质的背景下，心功能不全也是一个值得关注的问题，导致发病率和死亡率的增加。因此，各种分子过程的相互作用突出了癌症恶病质中肌肉丧失和功能障碍的多面性，强调需要综合的方法来减轻其对患者结局的影响。

图2. 细胞内突起导致癌症恶病质中肌肉萎缩。

功能性脂肪组织储存的丧失

功能性脂肪组织在供应充足时储存多余的脂质，在供应不足时释放能量。在恶病质中，脂肪组织生物学的几个方面受到干扰，以阻止功能储存并导致代谢消耗（图3）。

脂肪分解增加是恶病质脂肪组织最显著的特征之一。恶病质中脂质分解的增加可调动脂肪组织中的脂质储存并将脂质释放到循环中。这种脂质动员恶病质是人类几种严重疾病的共同特征，会出现类似的代谢并发症。在恶病质中，通过脂解动员脂质储存是由多种不同的机制驱动的，包括禁食或应激激素(儿茶酚胺)、炎症细胞因子和肿瘤分泌因子，主要作用于关键的脂解酶，如ATGL和HSL。恶病质脂肪细胞对儿茶酚胺和利钠肽反应更强烈。此外，糖皮质激素——通常在恶病质中升高——直接刺激脂肪分解关键脂解酶如HSL的过表达和激活。此外，炎症细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF)和白介素6 (IL-6)直接刺激脂肪分解而脂质转换与脂肪组织炎症呈负相关。值得注意的是，脂肪分解和炎症之间的关系是相互的，激活的脂肪分解也可以触发脂肪细胞炎症。

尽管有强有力的证据表明恶病质与脂解有关，但迄今为止，还没有单独抑制脂肪脂解的化合物能够成功地对抗恶病质，这凸显了脂肪组织功能障碍的其他机制。除了直接影响脂质代谢，恶病质还改变脂肪细胞生物学的其他方面，导致脂肪储存受损。癌症恶病质促进脂肪组织纤维化的发展，这与通过转化生长因子β (TGF-β)改变信号有关。胶原蛋白和弹性纤维的积累损害了脂肪组织的组织和功能，可能会影响其内分泌活动。从脂肪组织分泌的脂肪因子可以调节全身能量稳态。不同脂肪因子在癌症诱导代谢功能障碍中的功能重要性仍有待确定。

总之在恶病质中，脂肪组织功能严重受损。除了明显的体重减轻，脂肪组织储存受损还会导致能量的急剧消耗，并引起脂质/脂质代谢物、炎症因子和脂肪因子介导的其他组织的多种代谢效应。因此，使脂肪组织功能正常化不仅可以增加脂肪量，还可以改善癌症恶病质的其他方面效应。

图3. 细胞内过程有助于癌症恶病质中脂肪组织的消耗。

系统代谢重组和能量稳态

当能量摄入等于能量输出时，体重保持稳定。尽管原理简单，但在实践中保持能量稳态是困难的，因为能量的摄入和输出都受到各种因素的影响。目前的肥胖大流行突出了维持体内平衡的困难。另一方面，恶病质是一种能量摄入与能量输出不匹配的状态，导致消瘦和体重不足。

由于心理和生理方面的影响，癌症患者经常吃得较少。恶病质中的消瘦受食物摄入量减少的影响，因为基本代谢过程提供的能量较少。事实上，抵消在恶病质中受损的能量摄入，可在一定程度上阻止、减缓或逆转恶病质，因此建议为患有恶病质的癌症患者提供饮食咨询。

根据定义，癌症恶病质是一种代谢性疾病，传统的营养支持无法抵消。恶病质能量消耗增加的原因是多方面的。炎症作为恶病质的主要特征之一，直接刺激代谢率。此外，代谢通量在恶病质中发生改变。在器官之间和器官内部的能量消耗循环已经被确定，这可能会导致恶病质中的能量损失。这些组织间和组织内的无用循环包括消耗能量的底物循环，而不具有明显的合成代谢或分解代谢功能。

为了进一步阐明这些无用的能量浪费周期的作用，并量化它们对恶病质患者的消耗的贡献，需要先进的代谢追踪方法，并结合仔细控制的实验条件来评估能量消耗。

肿瘤组织分泌的恶病质介质

在癌症患者中经常观察到的体重下降表明，肿瘤细胞生长的开始代表了最初的事件，它构成了一系列层次过程中的最高水平，共导致了进行性消耗。基于这一假设，可以合理地认为癌症恶病质的主要触发因素是肿瘤源性因子，主要是肿瘤微环境中恶性细胞和非肿瘤细胞分泌的蛋白质。因此，这些因子定义了特定肿瘤的恶病质诱导特征，并可能直接或通过诱导宿主反应影响恶病质靶组织，如肌肉和脂肪组织(见下文各部分)，进而促进恶病质的发展。

为了对这一现象有更深入的了解，许多研究致力于识别肿瘤分泌的恶病质介质。然而，对于不同功能特征的恶病质介质，根据细胞来源进行严格的分离是不可能的，因为在恶病质条件下观察到的水平升高可能是由肿瘤细胞的分泌以及各种宿主细胞和组织诱导产生和分泌的结果（图4）。这尤其适用于导致全身炎症的促炎细胞因子，后者已被定义为癌症恶病质发病机制的中心成分。

图4.肿瘤来源和宿主来源的恶病质介质在不同器官中诱导与消耗相关的过程。

IL-6

IL-6作为一种促炎细胞因子，在恶病质中的作用早在几十年前就已经提出。从那时起，IL-6就成为了深入研究的主题。迄今为止，IL-6在恶病质发病机制中的独特功能已被确定，这突出了其重要性。不同的细胞类型可以产生IL-6，并有助于提高这一多效性细胞因子的水平。然而，肿瘤表达和IL-6染色的增加与胰腺癌患者的恶病质相关，表明肿瘤可能是这种情况下的一个相关来源。

然而，IL-6在人类恶病质中的作用仍存在争议，因为一些研究发现在癌症恶病质中IL-6水平升高，而其他研究人员要么未能在早期恶病质期检测到IL-6水平的升高，要么发现IL-6水平与体重减轻程度之间没有相关性。

LIF

肿瘤分泌的细胞因子LIF在癌症恶病质中发挥了作用。这些早期研究表明，LIF是多种人类癌细胞株分泌的脂蛋白脂肪酶的强抑制剂。LIF是IL-6细胞因子家族的成员，通过其特定的细胞表面受体LIFR-α信号，主要导致JAK-STAT3通路的激活。和IL-6受体一样，LIFR-α与共受体gp130配对形成异源二聚体。

对LIF作为恶病质介质的兴趣在最近的临床前研究中得到了更新，表明肿瘤来源的LIF可能是恶病质中发现的不同细胞因子的上游调节因子。另一项研究的特点是肿瘤来源的LIF在诱导脂肪组织脂解中的作用，还揭示了LIF通过下丘脑信号在恶病质早期减少食物摄入的瞬时效应，然而，在慢性条件下，由于脂肪组织的消耗而降低瘦素水平，从而起到反调节作用。作者认为，LIF和瘦素之间的相互作用揭示了在某些恶病质模型和受恶病质影响的个体中，尽管正常食物摄入，但持续体重下降的潜在过程。

LIF不仅直接作用于癌症恶病质影响的组织，而且还与恶性疾病相关。LIF已被确定为免疫检查点封锁耐药性的预测性生物标志物。癌症患者的恶病质可降低免疫治疗的有效性，值得关注。

IL-1β

IL-1β被认为是癌症恶病质的潜在媒介，由于其多效性功能，包括在厌食症中的中心作用，IL-1β仍被认为是开发抗恶病质治疗的有希望的候选者。肿瘤细胞，以及基质和浸润性免疫细胞，在肿瘤微环境中产生IL-1，这有助于癌症的进展。然而，癌症恶病质中循环水平的升高可能主要是由于全身炎症反应，包括各种组织的免疫细胞分泌。

IL-8

IL-8是CXC趋化因子家族成员，其血清水平与胰腺肿瘤中IL-8的表达及癌症恶病质的严重程度均呈正相关。本研究还将IL-8作为胰腺癌患者总生存期的独立预测因子。

TNF

最早发现的恶病质介质之一是“cachectin”，一种巨噬细胞分泌的炎性细胞因子，与急性感染和组织损耗有关，随后发现与TNF相对应。当发现TNF水平升高也与肥胖(一种以合成代谢过程为特征的疾病)有关时，TNF主要是分解代谢介质的观点受到质疑。

然而，尽管恶病质和肥胖在能量平衡方面代表着相反的状态，但这两种情况都表现出共同的特征，包括慢性炎症、诱导脂肪组织脂解和可能的胰岛素抵抗，所有这些特征都与TNF的多效性功能有关。此外，就像通常对炎症过程有效一样，TNF可以发挥促进和抑制癌症的作用。

在某些癌症患者中诱导TNF的起源仍不清楚，尽管它被认为主要来源于宿主巨噬细胞，而不是肿瘤来源的因子。然而，它是肿瘤来源的可能性不能完全排除。然而，对抗TNF的临床试验未能阻止癌症恶病质患者的进行性体重减轻。

PTHrP

肿瘤分泌甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)与恶性肿瘤的高钙血症、骨转移的形成和癌症恶病质的发展有关。靶向PTHrP仍可能是一种潜在的治疗方法，对表现出循环水平升高的癌症恶病质患者具有有益的效果。

PTHrP

总的来说，涉及的多种肿瘤分泌因子说明了癌症恶病质机制的异质性和复杂性，需要进一步研究来阐明临床环境中特定介质的重要性。

宿主反应与生物扩增

除了肿瘤分泌的恶病质介质，以及在导致恶病质的分级系列过程的下游，宿主对原发性恶性肿瘤的各种反应有助于癌症诱导的消耗发展和进展。通常，这些是短期或急性压力的保护机制，在慢性疾病(如癌症)中反而有害。这些适应不良的宿主反应可造成更多的损耗，并进一步放大活跃分解代谢过程。

炎症过程中的生物扩增

由于许多引起恶病质的肿瘤传播因子是炎症分子，很明显免疫系统在疾病中起着重要作用。

生物扩增的中心机制

人体对炎症的主要生理反应不仅限于外周组织，而且也发生在大脑，导致疲劳、疼痛、情绪障碍和厌食症，称为急性疾病行为。虽然这种反应在急性感染期间是有益的，但在癌症等慢性疾病期间可能会变得有害。下丘脑通过直接调节食物摄入和能量消耗来响应炎症信号。下丘脑基因网络在癌症中发生了根本改变。

下丘脑轴

全身和下丘脑炎症诱导HPA轴的激活，最终导致糖皮质激素的释放。癌症恶病质患者的循环中糖皮质激素升高。糖皮质激素也经常用于化疗或放疗患者。糖皮质激素调节身体消耗的多个过程，包括直接破坏蛋白质合成和增加肌肉中的蛋白质降解，促进肝脏糖异生，激活脂肪组织中的脂肪分解。糖皮质激素信号和肌肉萎缩之间存在直接联系，因为糖皮质激素受体的肌肉特异性缺失消除了肿瘤诱导的骨骼肌萎缩。

糖皮质激素对新陈代谢和炎症也有深远的影响，可能干扰抗肿瘤免疫。因此，糖皮质激素水平的升高促进了疾病损耗的多个方面，并通过直接的肿瘤传播因子放大了损耗信号。

总之，存在多种系统和中心机制来放大肿瘤引发的损耗信号。这有助于癌症恶病质典型的一般分解代谢状态和重编程代谢，并突出了一个根本重要的原则：存在一个多级、多器官的通信网络，协调身体对肿瘤等损伤的反应，有助于与恶病质相关的代谢变化。

器官串扰网络

恶病质越来越被理解为一种涉及多种器官/组织相互作用机制的全身性疾病。术语串扰指的是向其他器官发出信号的特定器官分泌的蛋白质，或不同器官或组织之间底物或代谢物的交换（图5）。

图5. 癌症恶病质组织串话网络中的代谢物和能量底物交换。

组织间的代谢循环

Cori循环

组织间代谢循环的一个经典例子是Cori循环，在这个循环中，肌肉在无氧糖酵解过程中产生的乳酸在肝脏中的糖异生过程中转化为葡萄糖。肿瘤使用过量的葡萄糖，甚至在有氧的情况下，它们也比正常组织更依赖糖酵解来产生能量，这种现象被称为瓦伯格效应。由此产生的乳酸流出反过来又激活肝脏内的糖异生来产生葡萄糖。

Cahill循环

肝脏糖异生也可由其他来源提供燃料，包括丙氨酸( Cahill循环)。丙氨酸-葡萄糖循环在长期饥饿时期是活跃的，肌肉蛋白被降解，并在病人肝脏线粒体氧化。因此，肌肉蛋白分解代谢产生的氨基酸可能不仅进一步激活恶病质中的糖异生，而且还影响肝脏线粒体代谢；然而，这些额外的周期在多大程度上参与了恶病质的负能量平衡仍不清楚。

脂质循环

肝脏不仅对肿瘤衍生因子和肌肉衍生因子有反应，而且还与脂肪等其他组织发生相互作用，形成双向交互。

一方面，脂肪分解产生的脂肪组织代谢产物(甘油、游离脂肪酸)被导向肝脏，导致肝脏脂质组的动态重构和脂质积累的增加。循环脂质也可能被包括肌肉在内的其他组织吸收，因为在癌症患者中经常观察到肌肉中的异位脂质积累，并与较短的生存期相关，并可能与恶病质有关。另一方面，肝脏源性脂类在包括恶病质在内的慢性炎症疾病中升高，可能与其他多种器官相互作用，导致胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性、高甘油三酯血症和心力衰竭。因此，神经酰胺和其他脂类是代谢性疾病相关的代谢信使，但它们在恶病质中的作用尚未明确。

氨基酸

恶病质中的肌肉分解代谢导致游离氨基酸过多，这些氨基酸可被代谢或释放。在恶病质肝脏中，这些释放的氨基酸主要用于合成APR蛋白。

讨论与小结

癌症恶病质作为一种单独的多因素疾病，正受到生物医学研究界越来越多的关注。研究人员和临床医生已经就这种疾病的多因素性质以及导致恶病质的多水平代谢功能障碍达成了共识(图1)。预计消耗性代谢的旁分泌、自分泌和内分泌介质的识别将为治疗干预提供有吸引力的靶点，因为它们在本质上可能提供了在肿瘤状态下干扰异常系统性器官间交流的可能性。特别是发展基于抗体的方法在这方面有很大的希望。其次，个体组织中实际能量消耗过程的识别和机制探索仍然是未来恶病质研究的主要挑战，因为它最终将为解决恶病质病理的核心问题提供基础，即机体能量库不必要的和不可控的损失。

由于挑战过多，癌症恶病质仍将是一个重要的跨学科领域，是研究者和科学家解决临床科学问题不可逾越的难关。

参考文献：

Berriel Diaz M, Rohm M, Herzig S. Cancer cachexia: multilevel metabolic dysfunction. Nat Metab. 2024 Dec;6(12):2222-2245. doi: 10.1038/s42255-024-01167-9. Epub 2024 Nov 22. PMID: 39578650 Review.

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