近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院倪大龙教授等人在Bioactive Materials上发表研究文章：金属有机框架纳米材料调控神经-皮肤通讯促进糖尿病溃疡的愈合。该研究制备了负载神经生长因子的铈基金属有机框架材料，通过抑制炎症信号通路缓解伤口微环境炎症，同时通过调控神经内分泌系统，恢复神经-皮肤通讯，促进糖尿病伤口的愈合。
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糖尿病溃疡(DUs)是常见且严重的糖尿病并发症，表现为长期慢性炎症且愈合困难。皮肤神经在伤口愈合过程中起着重要的作用，然而在DUs中，伤口处高炎症状态会损伤皮肤神经，阻碍了皮肤神经的功能，导致伤口愈合缓慢。基于此，本研究构建了负载神经生长因子(NGF)的含铈金属有机框架材料(NGF/Ce‑UiO‑66，NGF/CU)用于促进DUs的愈合。CU因其独特的催化作用主要用于清除伤口处过表达的活性氧(ROS)，缓解DUs微环境的炎症，NGF则用于修复受损的皮肤神经。
材料的制备和合成如图1 a所示，TEM、XRD均显示CU被成功制备(图1 c‑e)。图1 f的释放实验则说明在高糖高ROS水平下，NGF能够有效的释放，同时总抗氧化能力以及清除ROS实验证实了NGF/CU的抗氧化能力(图1g‑h)，这为后面的研究奠定了基础。
图1. NGF/CU的合成与材料学表征
细胞水平的验证中，研究人员选用了在人脐静脉内皮细胞细胞(HUVECs)以及人永生化表皮细胞(HaCaTs)，并考察了这两种细胞对NGF/CU的摄取能力(图2 a，c)。细胞内ROS清除及检测实验证实了NGF/CU清除ROS的能力(图2 b‑c，e‑f)，细胞内GSSG以及相关炎症因子表达量检测实验证实了NGF/CU对细胞中炎症水平调控能力(图2 g‑k)。
图2. NGF/CU在细胞水平的抗氧化能力检测
随后，研究人员考察了NGF/CU促进神经恢复能力。首先探究了神经细胞水平NGF/CU清除ROS以及调控炎症水平的能力(图3 a‑g)，随后通过坐骨神经损伤模型在动物水平探究了NGF/CU促进神经修复的能力(图3 h‑k)。以上结果表明NGF/CU可以促进神经修复。
图3. NGF/CU促进神经修复
以上结果表明NGF/CU能够调节皮肤细胞以及神经细胞的炎症，并且能够促进神经修复。随后，研究人员在细胞水平考察了神经对细胞的作用。通过神经细胞与皮肤细胞共孵育实验表明，在神经细胞参与的情况下，NGF/CU可以显著地促进皮肤细胞增殖(图4)。
图4. 神经细胞参与的情况下，NGF/CU促进皮肤细胞增殖
之后，研究人员在动物模型上考察了NGF/CU促进DUs愈合的情况。实验结果证明，NGF/CU可有效促进DUs愈合且具有良好的修复质量(图 5)。
图5. NGF/CU促进DUs的愈合
细胞实验和动物实验都证实了NGF/CU促进DUs愈合的潜力。在神经细胞参与的情况下，皮肤细胞表现出明显的增殖，这表明，神经对皮肤愈合具有积极的作用，但其中的机制还需进一步探究。通过转录组测序发现，NGF/CU通过抑制NF‑κB信号通路调节伤口的炎症反应，且相关的炎症因子的表达都有明显的下降(图6 a‑g)。而在上调信号通路中，NGF组和NGF/CU组的神经内分泌相关物质(皮质醇、促肾上腺素等)表达增高，说明修复的皮肤神经是通过调节神经内分泌系统从而促进DUs的愈合。随后，研究人员在细胞和活体上检测了神经内分泌相关物质(包括神经肽SP，皮质醇以及胰岛素样生长因子1)的表达。以上结果表明，修复后的皮肤神经调控神经内分泌系统来促进DUs的愈合以及维持皮肤稳态(图6 h‑n)。
图6. NGF/CU促进DUs愈合的机制探究
综上所述，本研究构建了负载神经生长因子(NGF)的含铈金属有机框架材料(NGF/Ce‑UiO‑66，NGF/CU)用于DUs的治疗。本研究通过体内外实验验证了NGF/CU在促进DUs愈合的潜力， NGF/CU或单独的CU能够有效清除ROS并改善DUs的炎症微环境。而当神经细胞参与时，NGF/CU能够有效的提高DUs愈合的质量。转录组测序分析表明，除了抑制与ROS相关的NF‑κB信号通路外，NGF/CU通过调节皮肤神经内分泌系统促进DU愈合(图7)。本研究表明DUs的修复不仅需要调节炎症微环境，还应该恢复神经-皮肤之间的通讯。神经系统与其他器官损伤之间存在着紧密的联系，本研究提出的神经调节策略有望为其他重大疾病提供新的治疗思路。
图7. NGF/CU通过调控神经-皮肤通讯促进DUs的愈合
02
第一作者
纪秀茹：上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所博士研究生。
周经纬：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科博士研究生。
周增丁：上海交通大学医学院附属瑞金医院，烧伤整形科，副主任医师，外科学博士。
通讯作者
苏薇洁：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科副主任医师，医学博士，美国马里兰大学博士后，发表SCI及核心期刊论著十余篇，负责承担和参与国家自然基金、上海市卫生局课题多项，多次受邀主持和参加国际国内学术会议大会发言(美国整形外科协会ASPS/美国修复重建外科协会ASRM等)。获2015年中国整形美容协会科学技术创新奖，2017年华夏医学科技三等奖。
王韩：博士，助理研究员，现就职于上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所，研究方向主要集中在含变价元素的纳米材料的合成和生物应用，目前以主要作者身份在National Science Review、Science Advances、 Journal of the American Chemical Society、Advanced Materials等国际著名期刊发表论文15篇，论文被引用1600余次(H-index=19)，获授权专利2项，主持中国博士后科学基金、上海市“超级博士后”，上海市科技启明星培育计划(扬帆专项)等项目，担任MedMat，Biomaterials Translational等期刊的青年编委。
倪大龙：博士/研究员/博导，上海交通大学医学院附属瑞金医院独立PI，国家级/上海市人才项目获得者，上海市东方学者特聘教授。主持来自国家自然科学基金委、上海市等各类基金10项。研究方向主要聚焦纳米修复医学，从事器官损伤修复与诊断相关纳米材料的研发与应用。倪大龙教授以第一/通讯作者在National Science Review、Nature Communications、Science Advances、Journal of the American Chemical Society、Advanced Materials、Accounts of Chemical Research、Chemical Society Review等著名期刊发表论文50余篇，论文被引用12000余次，h-index为48，2020年至今连续入选美国斯坦福大学评选的年度“全球前2%科学家”。目前担任Journal of Nanobiotechnology(IF=10.6，中科院一区)副主编。曾获得2023年亚太地区《麻省理工科技评论》“35岁以下科技创新35人”(TR35)等荣誉称号。
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该研究获国家自然科学基金项目(82372098、82104073)，高性能陶瓷与超细微结构国家重点实验室(SKL202212SIC)，上海科委/上海2021年自然科学基金(21ZR1440600)的支持。
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Xiuru Ji#, Jingwei Zhou#, Zengding Zhou#, Zeyang Liu, Yan Li, Yuhan Li, Haiyan Guo, Weijie Su*, Han Wang*, Dalong Ni*. Recovering skin-nerve interaction by nanoscale metal-organic framework for diabetic ulcers healing. Bioactive Materials, 42 (2024) 112-123.
DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.08.024.
Bioactive Materials 创建于2016年，自2019年被SCIE检索收录以来影响因子实现跳跃式增长(IF 2019: 8.724；IF 2020: 14.593；IF 2021: 16.874；IF 2022:18.9; IF 2023: 18)；JCR materials science, biomaterials 领域国际排名连续四年第一。此外， 2020年到2023年连续四年入选中国科学院文献情报中心期刊分区表一区，Top期刊；入选材料科学综合类高质量科技期刊分级目录T1区。
