近期，香港理工大学杨莫教授和中国海洋大学王兆康教授在科爱创办的期刊Bioactive Materials上联合发表文章，该团队设计了一种仿生纳米反应器，可利用近红外光 (NIR) 进行高效的光催化产氢反应，原位生成高浓度还原性氢气(H2)，清除过量ROS并影响 Akt/GSK3β信号通路减轻tau蛋白过度磷酸化并阻止神经元凋亡，从而改善AD模型鼠的认知功能障碍。
01
阿尔茨海默病 (AD) 是一种进行性神经退行性疾病，也是老年期痴呆的主要病因之一。AD病理特征主要包括淀粉样斑块 (Aβ) 的积累和tau蛋白异常磷酸化形成的神经纤维缠结。AD病因也涉及脑内过量毒性活性氧 (ROS) 所导致的氧化应激损伤。因此，清除ROS以恢复脑部氧化还原平衡的抗氧化治疗对AD具有重要意义。最近的研究表明，氢气 (H2) 具有强大的抗氧化性能，能够选择性清除包括羟基自由基 (•OH) 、过硝酸根离子 (ONOO–) 和过氧化氢 (H2O2) 等毒性ROS。目前，常见的三种途径以实现氢气的输送用于抗氧化治疗，包括吸入氢气、口服富氢水和注射溶解氢气的生理盐水。然而，由于氢气在体液中的溶解度较低 (< 1.6 ppm)，这些方法无法有效将氢输送到AD病变部位。因此，开发有效的输送策略，以实现氢气在AD病灶处的有效积累对于强化氢气疗法在神经退行性疾病治疗中的疗效至关重要。纳米技术的发展为构建智能受控的载体释放系统提供了多样化的策略。基于纳米材料的氢气疗法已在治疗各种炎性疾病方面展现巨大的潜力。然而，目前的氢气纳米载体也面临着一系列挑战。例如，介孔纳米结构或纳米发生器等纳米载体可以介导持续的氢气积累，但可能缺乏主动靶向能力。因此，开发可远程控制在疾病部位原位生成氢气的纳米体系对于解决这些问题非常有利。最近，受人工光合作用启发的纳米材料利用太阳能或光能将水光催化分解成氢气和氧气，为原位光催化产生H2提供了新的思路。
图1.(Chla+Ind)@NR的制备流程示意图以及NIR光激发下(Chla+Ind)@NR原位释放H2用于清除过量ROS，缓解神经元线粒体损伤，并减少AD疾病模型中tau蛋白过度磷酸化。
在该研究中，作者报道了一个受光合作用启发的纳米反应器 (Chla+Ind)@NR (图1)。纳米系统的构建基于交联囊泡。交联囊泡作为纳米载体不仅为NR光催化产氢的化学反应提供了一个稳定的微环境，还容纳了NIR响应型光合系统所需的组分，包括上转换纳米颗粒 (UCNPs)、光敏剂、光催化剂 (Pt NPs)，以及电子/质子的牺牲性供体抗坏血酸AA (图1)。为了充分利用UCNPs转换的可见光能量，作者在纳米系统中创新地结合了两种光敏剂，叶绿素a (Chla) 和吲哚啉 (Ind) 染料。Chla是最常见的自然光合色素，吸收来自紫蓝光和橙红光的大部分光能进行光合作用。同时Ind是一种在生物仿生太阳能电池中具有高转换效率的合成分子，在绿光波段表现出强吸收。因此，作者将两种光敏剂Chla与Ind结合在同一纳米反应器中，实现了对可见光的全波段吸收，显著提高了NIR激发下的光催化产氢效率。纳米反应器在NIR光照射时，与交联囊泡表面结合的UCNPs将NIR辐射转换为可见光，激发光敏剂 (Chla和Ind) 进行双重的电子传递效应，并随后被抗坏血酸还原，释放出脱氢抗坏血酸和H+作为副产物。同时，交联囊泡搭载的铂纳米颗粒 (Pt NPs) 通过收集电子和H+迅速催化H2的生成，从而在局部病灶产生高浓度的治疗性H2气体。结果表明，NIR触发纳米反应器在神经细胞内产生大量的还原型H2气体 (图2)。通过清除过量ROS，纳米反应器可修复神经元的线粒体异常状态并减轻tau蛋白过度磷酸化的水平，以及抑制神经元凋亡 (图3)。此外，在AD模型鼠注射纳米反应器以后，NIR激发下大脑皮层和海马组织可观察到H2气体产生 (图4)。通过H2的抗氧化治疗，纳米反应器治疗显著增加AD鼠海马区域的神经元密度并有效减轻 AD鼠的学习记忆缺陷改善认知功能障碍 (图4)。
图2.NIR光激发下 (Chla+Ind)@NR在神经细胞内产生氢气及清除细胞内ROS的能力。
图3.NIR光激发下 (Chla+Ind)@NR修复神经元内线粒体异常状态并减轻tau蛋白过度磷酸化水平及抑制神经元凋亡的表现。
图4. NIR驱动的纳米反应器(Chla+Ind)@NR在AD模型鼠大脑皮层和海马组织内释放H2气体。纳米反应器治疗显著增加AD鼠海马区域的神经元密度并改善AD鼠的认知功能障碍。
总结：该团队开发了一种 NIR驱动的人工纳米反应器，该反应器模拟自然光合作用，实现原位氢气释放，用于清除ROS以治疗AD。该纳米反应器包含稳定交联的纳米囊泡结构，具有出色的生物相容性和稳定性，可为光催化电子转移提供理想的微环境。作为光源，NIR光表现出极低的光损伤性并具有深层组织穿透性能，UCNPs转换NIR为可见光以激发双光敏剂 (Chla和Ind) 进行人工光合氢气生成。局部高浓度H2生成能有效清除过量的ROS，降低神经毒性，从而抑制AD模型中的线粒体功能障碍和tau蛋白过度磷酸化。这项研究工作为近红外光触发的光催化H2释放治疗AD提供了新的见解。
02
第一作者
张琴：香港理工大学生物医学工程系博士后。从事聚集诱导发光(AIE)纳米探针和上转换纳米反应器的生物医学应用，包括对体外/体内成像、分子探针和光疗法的研究。
通讯作者
王兆康：中国海洋大学医药学院，教授，博士生导师。中国海洋大学“青年英才工程”第一层次教授岗位，山东省“泰山学者”青年专家，山东省优秀青年(海外)，国际先进材料协会的会士(IAAM Fellow)和终身会员。
主要从事研发各种仿生纳米生物材料、光学技术的纳米探针，以及纳米药物递送系统用于组织工程与再生医学、癌症治疗/肿瘤生物学和免疫治疗等生物医学应用。近年来在国际权威学术期刊发表研究论文50余篇，其中以第一/通讯作者在Sci. Adv., Adv. Mater., Bioact. Mater., Adv. Fun. Mater, ACS Nano, Nano Lett., Aggregate, Small, Theranostics, Biosens. Bioelectron.,等国际权威期刊上发表。
课题组主页：https://www.dynanolab.com/
杨莫：香港理工大学生物医学工程系，教授、副系主任，生物传感与精准诊疗研究中心主任, 香港大学教育资助委员会研究资助局(RGC) 联合研究项目评审委员会成员。现主持多项香港研究资助局重点研究基金(CRF)，优配基金项目(GRF), 创新科技基金(ITF)以及国家科学自然基金(NSFC)项目。
长期从事基于二维纳米材料的生物传感、生物影像、纳米载体药物传输及治疗以及结合纳米检测技术的微流控生物芯片的应用，在Advanced Materials, Advanced Functional Materials, Advanced Science, ACS Nano, Small, Theranostic, Biosensors & Bioelectronics等杂志发表100余篇文章。
课题组主页：https://979773507.wixsite.com/yang-s-lab
03
该研究获深圳市科技计划-基础研究计划(JCYJ20220531090808020)、香港研究资助局合作研究补助金(C5005-23W 和 C5078-21E)、香港研究资助局研究补助金(PolyU 15217621 和 PolyU 15216622)、粤港科技合作资助计划(GHP/032/20SZ 和 SGDX20201103095404018)、香港理工大学深圳研究院基金(I2022A002)、香港理工大学内部基金(1-YWB4、1-WZ4E、1-CD8M、1-WZ4E、1-CEB1、1-YWDU、1-CE2J 和1-W02C), 青岛海洋科学技术中心海洋药物与生物制品实验室(LMDBCXRC202401 和 LMDBCXRC202402)、山东省海外优秀青年学者计划(2024HWYQ-042 和 2024HWYQ-043)和山东省泰山学者青年专家计划(tsqn202306102 和 tsqn202312105)的资助和支持。
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Qin Zhang, Chuanqi Li, Bohan Yin, Jiaxiang Yan, Yutian Gu, Yingying Huang, Jiareng Chen, Xinyue Lao, Jianhua Hao, Changqing Yi, Yi Zhou, James Chung Wai Cheung, Siu Hong Dexter Wong, Mo Yang. A biomimetic upconversion nanoreactors for near-infrared driven H2 release to inhibit tauopathy in Alzheimer's disease therapy. Bioactive Materials 42 (2024): 165-177.
DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.08.029
Bioactive Materials 创建于2016年，自2019年被SCIE检索收录以来影响因子实现跳跃式增长（IF 2019: 8.724；IF 2020: 14.593；IF 2021: 16.874；IF 2022:18.9; IF 2023: 18）；JCR materials science, biomaterials 领域国际排名连续四年第一。此外， 2020年到2023年连续四年入选中国科学院文献情报中心期刊分区表一区，Top期刊；入选材料科学综合类高质量科技期刊分级目录T1区。
