近期，天津大学刘文广、崔春燕和中国医学科学院放射医学研究所刘鉴峰、吴元昊在科爱创办的期刊Bioactive Materials上联合发表研究文章：精氨酸增溶的硫辛酸诱导丝素蛋白β折叠增强水凝胶用于乳腺癌术后康复治疗。该研究将天然小分子硫辛酸、天然碱性氨基酸精氨酸与天然大分子丝素蛋白结合，构建了一种聚硫辛酸/丝素蛋白基水凝胶。该水凝胶可以通过调节其中LA的含量，得到可注射型和黏附型两种不同的凝胶形态，实现抑制乳腺癌术后复发和促进放疗导致的放射性皮肤损伤愈合的双重目的。
01
乳腺癌是女性最常患的癌症，乳腺肿瘤切除后施以辅助的放射治疗(RT)是乳腺癌最常用的治疗方法之一。然而，肿瘤复发的高风险和放疗后产生的副作用放射性皮肤损伤仍然使患者的术后康复面临严峻挑战。本文通过一步加热α-硫辛酸(LA)/精氨酸(Arg)/丝素蛋白(SF)的混合水溶液，在不引入任何非天然分子的情况下，构建了一种聚硫辛酸/丝素蛋白基多功能水凝胶(PolyLA/Arg/SF)。LA、Arg和SF之间的多重协同作用不仅提高了LA在水中的溶解度，还通过强的盐桥氢键和离子氢键稳定了聚硫辛酸，防止其发生解聚。另外，两亲性的去质子化LA起到类似表面活性剂的作用，诱导SF发生由无规卷曲和α螺旋向β折叠的构象转变，可以进一步增加水凝胶的稳定性和本体强度。调节水凝胶中LA的含量不仅能有效控制水凝胶的生物活性，还能使水凝胶从可注射型转变为黏附型。根据水凝胶的不同生物活性和形态，它们既可以植入小鼠体内，也可以外敷于小鼠放疗后的皮肤表面，从而达到预防乳腺癌术后复发和修复辅助放疗后由辐射引起的放射性皮肤损伤的双重目的(图1)。
图1.PolyLA基水凝胶的制备及其在抑制乳腺癌复发和促进放射性皮肤损伤愈合中的示意图
碱性的Arg与LA在水中混合，Arg上的胍基与LA上的羧基形成盐桥氢键，使LA去质子化，大大提高了LA在水中的溶解度。加热后，LA开环聚合，形成聚硫辛酸(PolyLA)。该PolyLA/Arg体系中，羧酸根还可以和未去质子化的羧基之间形成离子氢键，与胍基和羧基之间形成的盐桥氢键一起，提高了PolyLA的稳定性，阻止PolyLA发生解聚。将天然来源的大分子SF引入PolyLA/Arg的体系内，与PolyLA聚合物链之间也形成多重氢键作用。同时，SF在具有两亲性的去质子化LA的诱导下发生由无规卷曲和α螺旋向β折叠的构象转变，不仅提高了水凝胶的稳定性，还提高了水凝胶的本体强度(图2)。
图2.PolyLA基水凝胶的制备及表征
调节体系中LA的含量，可以得到两种不同形态的PolyLA/Arg/SF水凝胶。高LA含量的水凝胶(PolyLA12SF4)可以被做成贴片形式，具有可拉伸性。其表面的羧基通过与组织间形成多重氢键和静电相互作用，可以与皮肤组织之间紧密黏附，适合用作外用的水凝胶伤口敷料，可以很好贴合不规则的皮肤表面。而低LA含量的水凝胶具有可注射性和自愈合性，适合填充乳腺肿瘤切除后的空腔(PolyLA4SF4)(图3)。
图3. PolyLA/Arg/SF水凝胶的拉伸、黏附性质、可注射性和LA及Arg释放
体外研究表明，PolyLA12SF4水凝胶具有良好的抗氧化和抗菌性质(图4)。
图4. PolyLA/Arg/SF水凝胶的抗氧化性质和抗菌性质
PolyLA12SF4水凝胶和PolyLA4SF4水凝胶均具有良好的细胞相容性。PolyLA12SF4水凝胶可以促进细胞产生更多的NO，并且具有促进血管生成的作用。PolyLA4SF4水凝胶具有很好的抗癌活性，与RT联合使用可以对肿瘤细胞造成更严重的DNA损伤，具有放疗增敏效果(图5)。
图5. PolyLA/Arg/SF水凝胶的生物相容性、抗癌活性、促进NO生成和血管生成能力
在小鼠放射性皮肤损伤模型中，PolyLA12SF4水凝胶组可以有效延缓放射性皮肤损伤的疾病进程，并且具有最轻的炎症反应、最多的毛囊再生和适当的胶原沉积(图6)。
图6. PolyLA12SF4水凝胶促进放射性皮肤损伤愈合的效果
小鼠MRSA感染全层皮肤伤口模型中，PolyLA12SF4水凝胶显示出其在体内也可以有效抑制耐药菌的感染，并且通过减少炎症和促进血管生成，表现出优异的促进伤口愈合特性(图7)。
图7. PolyLA12SF4水凝胶促进MRSA感染的伤口愈合效果
PolyLA4SF4水凝胶与放射治疗相结合，可有效防止小鼠乳腺癌复发，并且具有良好的生物安全性(图8)。
图8. PolyLA4SF4水凝胶抑制乳腺癌术后复发的效果
这种由治疗性LA/Arg和SF增强框架组成的新型两用水凝胶具有良好的生物安全性、抗肿瘤和抗氧化性，在预防乳腺癌复发和治疗辐射引起的皮肤伤口方面具有潜力，为实现乳腺癌术后康复的理想效果提供了新的启示。
02
第一作者
张卓丹：天津大学材料学院2020级博士研究生。从事生物医用材料研发工作。
夏溢：中国医学科学院放射医学研究所，2022级硕士研究生，从事可注射水凝胶用于放射-免疫联合治疗的研究。
李欣怡：中国医学科学院放射医学研究所，2023级硕士研究生，从事辐射损伤修复水凝胶的研究。
通讯作者
刘文广：天津大学材料学院讲席教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者，国务院特殊津贴专家，中国生物材料学会理事，中国生物材料学会生物医用高分子分会副主委，《中国科学：技术科学》杂志(EI收录)、Science China Technological Sciences(SCI收录)编委。2018-2023 Elsevier中国高被引学者；2018年获得第十二届冯新德高分子奖、天津市自然科学一等奖，二等奖各一项。
主要从事生物医用水凝胶、组织工程支架材料、高分子纳米药物递送等，涉及3D打印承载组织的替代、半月板修复再生、心肌梗死治疗、人工角膜/玻璃体、仿生黏合、生物防污、糖尿病治疗。课题组目前承担国家重点研发计划、国家自然科学基金重点/面上等项目。在Nat Commun, Prog Polym Sci, Adv Mater, Adv Funct Mater等期刊发表论文260余篇。
刘鉴峰：中国医学科学院&北京协和医学院研究员、天津市放射医学与分子核医学重点实验室主任。国家杰青获得者，享受国务院特殊津贴专家，天津市有突出贡献专家。兼任中国生物医学工程学会纳米医学与工程分会副主委，中国医药生物技术协会生物医学成像技术分会副主委。
主要研究方向为放射性诊疗药物及纳米药物研发，研究成果发表在包括Sci Adv，Adv Mater，Angew Chem Int Ed，JACS，Adv Sci等在内的SCI 收录论文160余篇，入选全球顶尖前10万科学家(2022)。
崔春燕：天津大学材料学院副研究员，硕士生导师
主要从事生物医用高分子材料、生物医用水凝胶、组织黏合剂、组织修复与再生研究。主持国家自然科学基金青年/面上项目，天津大学科技创新领军人才“启明计划”项目，复旦大学国家重点实验室开放课题。参与国家自然科学基金重点项目两项。在Nat Commun, Prog Polym Sci, Adv Mater, Adv Funct Mater等期刊发表论文30余篇。
吴元昊：中国医学科学院放射医学研究所副研究员，硕士生导师
主要从事可注射生物医用高分子水凝胶的研发及其在乳腺癌术后复发、转移和伤口修复的康复治疗研究。主持国家自然科学基金青年项目，中国博士后科学基金面上项目，参与国家重点研发计划2项，国家自然科学基金面上项目3项。在Adv Mater, Adv Funct Mater, Adv Sci, Bioact Mater等期刊发表论文10余篇，引用超过1000次。
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该研究获国家自然科学基金(52233008，52303201，32301120)、天津大学科技创新人才计划(2023XQM-0047)和中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2023-I2M-QJ-016，2022-I2M-2–003，2021-I2M-1–060)的资助。
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Zhuodan Zhang, Yi Xia, Xinyi Li, Qian Zhang, Yuanhao Wu*, Chunyan Cui*, Jianfeng Liu*, Wenguang Liu*. Arginine-solubilized lipoic acid-induced β-sheets of silk fibroin-strengthened hydrogel for postoperative rehabilitation of breast cancer. Bioactive Materials, 40 (2024) 667-682.
DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.08.014
Bioactive Materials 创建于2016年，自2019年被SCIE检索收录以来影响因子实现跳跃式增长(IF 2019: 8.724；IF 2020: 14.593；IF 2021: 16.874；IF 2022:18.9; IF 2023: 18)；JCR materials science, biomaterials 领域国际排名连续四年第一。此外， 2020年到2023年连续四年入选中国科学院文献情报中心期刊分区表一区，Top期刊；入选材料科学综合类高质量科技期刊分级目录T1区。
