浙江大学杨华勇院士团队马梁，香港中文大学张立：口服药物递送微型机器人

近期，浙江大学机械工程学院杨华勇院士团队马梁副教授和香港中文大学张立教授在科爱创办的期刊Bioactive Materials上联合发表综述文章：口服药物递送微型机器人的最新进展。这篇文章全面而深入的回顾了当今口服药物递送微型机器人的进展。我们从口服微型药物递送机器人的材料，制造工艺流程设计，现有的不同类型的口服药物递送机器人发展状况，以及临床转化方面的挑战和前景进行了详细的描述讨论，为口服药物递送机器人的发展提供了思路。

一、背景介绍

口服给药是指药物制剂经口服进入胃肠道进行局部或全身治疗的方式。口服给药具有无创、患者依从性和给药方便等优点，是近几十年来最常见和首选的给药途径[1]。随着医药技术的不断发展，蛋白质、多肽等生物制剂正成为现代医学治疗的重要组成部分。与传统的小分子药物相比，生物制剂具有高活性、高特异性、低毒性、非特异性和药物间相互作用最小等优点。这些生物制剂已成为酶缺乏、遗传和退行性疾病以及蛋白质功能障碍等某些疾病状态的药物选择。然而，蛋白质和多肽治疗需要肠外给药。这类药物在胃肠道中容易被降解，其相对较大的体积也限制了其通过上皮细胞的运输[3]。此外，它们在血清中的半衰期通常很短，从几分钟到几小时不等。这些因素导致蛋白质和多肽药物口服治疗的生物利用度极低。目前，这些药物最常见的治疗方法是皮下注射和静脉注射，短期注射可能不是一个障碍，但多年的日常注射治疗药物如胰岛素可能会给依从性带来挑战，如局部组织感染，注射厌恶和注射恐惧症。此外，一项研究表明，10%的人患有针恐惧症，这可能导致某些患者放弃治疗或跳过剂量。因此，口服途径仍然是给药的首选方式。虽然口服给药具有明显的优势，但给药后的药物递送可能具有挑战性，因为人体胃肠道的复杂性和特定的物理化学特征，包括不同的pH值、细胞和粘液屏障、外排转运体和代谢酶会影响药物分子的吸收，特别是生物制剂类药物。图1总结了胃肠道(GI)环境的一些特征。因此口服给药一直存在的典型问题是药物稳定性差、生物利用度低、膜屏障药物渗透性低。由于靶向治疗在现代医学治疗中越来越重要，而常规口服给药往往受靶向性差、周期短(小于12 h)的限制。因此，如何提高口服给药的精准度也是一个需要解决的问题。近年来，人们提出了一系列方法来解决口服药物治疗存在的问题。为了提高口服给药药物的生物利用度，常用的方法有化学修饰、吸收促进剂、酶抑制剂或生物黏附聚合物。目前已经有一些多肽类和蛋白类的口服制剂获得了FDA的批准，其中最著名的是Semaglutide的联合制剂，这类胰高血糖素样肽‑1 (GLP‑1)也显示出了巨大的商业价值，引起了众多科研机构和企业的关注。虽然采用这种相对传统的药学方法可以实现多肽和蛋白类药物的口服给药，但其生物利用度和剂量的提高有限。此外，这类制剂基本上是胃肠道被动转运，这在一定程度上限制了药物的功能。因此，具有突破生理障碍和靶向释放能力的活性药物传递仍然是口服给药的一大挑战，迫切需要新的技术。微型机器人由于易于突破胃肠道内的各种屏障，具有较强的可控运动能力，可实现药物的主动转运，在辅助药物释放方面受到了广泛关注。具有给药、定位和释放功能的微型给药机器人被认为是解决生物制剂口服给药问题的一种很有前途的方法。本文就口服给药微型机器人的研究进展作一综述。根据驱动方式的不同，口服给药微型机器人可分为磁控给药微型机器人、锚定给药微型机器人、自驱动给药微型机器人和生物混合给药微型机器人。

二、胃肠道屏障

口服给药的主要情况发生在胃肠道内，胃肠道中存在的各种屏障是影响口服给药药物生物利用度的主要障碍。了解这些胃肠道屏障是设计针对不同疾病和药物具有突破胃肠道屏障能力和高生物利用度的口服给药微型机器人的基础。图一中总结了胃肠道中各部分的特点和对于口服给药的屏障。

三、材料

材料是设计给药微型机器人的关键组成部分，这些微型机器人的功能依赖于适当的材料选择。材料一般可分为天然材料和合成材料。天然材料包括一些有机化合物和某些天然微生物，而合成材料包括有机、无机和有机-无机杂化化合物。与合成材料相比，天然材料具有更高的生物相容性和生物降解性，而合成材料在可塑性、机械强度和稳定性等功能性方面往往表现出更好的性能。对于口服给药机器人来说，确定哪种材料更好是一项挑战;最重要的是了解不同材料的特性，并根据所需的功能选择合适的材料。因此，我们对各种天然和合成材料进行了较为详细的说明，并总结了它们的主要特性。

四、设计指南

在设计针对胃肠道特定部位和疾病的口服给药微型机器人时，应仔细考虑微型机器人从口服摄入到最终在体内排泄或降解的整个过程。在整个过程中，出现了许多挑战，包括:(1)药物装载和释放，(2)运输，(3)克服胃肠道障碍，(4)制造。这些问题为设计口服给药微型机器人提供了重要的指导原则。我们针对这四个步骤进行了较为详细的说明讨论，并针对各个步骤给出了现有的一些常见的解决办法。特别在制造部分，我们还总结了现有的一些常见的制造方法，包括3D打印，模板辅助电沉积，铸模，化学偶联等方法。针对不同类型的口服递药微型机器人可以选择其中一种或者多种制造方法进行加工制造。

五、口服递药微型机器人

在过去的几十年中，人们对口服给药微型机器人进行了大量的研究。鉴于这些研究成果，我们将根据驱动方式的不同将其分为四部分:磁控、锚定、自驱动和生物混合。显然，绝对也有其他的微型机器人通过其他方法驱动，如光、超声波等。但在本文中要重点介绍的是磁控口服给药机器人，因为磁控管是迄今为止最常见、研究最多、最可靠的选择。由于在本章中难以全面概述各种口服给药微型机器人的特性和功能，我们将更多地关注药物运输方法和克服胃肠道障碍的策略，我们认为这是微型机器人与传统治疗方法的关键区别。为了解决第4章中提到的其他关键问题，我们创建了表2。在表2中，我们对各类口服给药微型机器人的材料组成、制作方法、载药、载药方式、应用、规模、是否进行过动物实验以及药物的生物利用度等进行了广泛的总结。我们相信，通过系统地介绍这些关键方面，相关领域的研究人员可以进行直观的比较，从而促进设计更强大的口服给药微型机器人。

5.1 磁驱药物递送微型机器人

对于口服给药，复杂的胃肠道环境是实现给药微型机器人柔性运动的障碍。由于磁致动可以通过外部磁场无线驱动，能够为微型机器人提供必要的动力和精确控制，使得药物在胃肠道中的传递和释放变得更加容易。磁控给药微型机器人在生物医学领域有着广泛的应用，尤其是在口服给药方面。

5.2锚定药物递送微型机器人

可移动的磁控给药微型机器人，在外加交变磁场的作用下，可以在体内完成各种复杂的运动。这对于需要靶向治疗的药物或需要精确定位到目标病变并释放的药物来说是非常有希望的。然而，对于一些常见的大分子肽和蛋白质药物治疗或一些需要频繁给药的慢性疾病，如糖尿病。面对这些情况，磁控微型机器人可能不是一个合适的选择。一方面，使用磁控微型机器人进行药物输送增加了治疗的复杂性;另一方面，人体在不断交变磁场中的影响也需要进一步研究。因此，皮下注射仍然是这些药物的标准给药方式。而长期皮下注射治疗性药物给患者带来巨大的生理和心理创伤。尽管已经开发出各种经皮和口腔给药微型机器人，但这些大分子肽和蛋白质药物的口服给药仍面临着与胃肠道结构组织和生理功能相关的实质性障碍。胃肠道上皮作为蛋白质吸收的物理和生化屏障，导致生物利用度低(通常低于1-2%)，由于患者依从性高、成本低、使用方便，人们仍然倾向于口服给药。幸运的是，通过设计带有载药微针的精巧机械装置，并利用人体胃肠道的自然条件(如pH值)作为触发因素，研究人员已经能够开发出一些口服大分子药物输送装置，使胰岛素释放到胃肠道粘膜中。

5.3 自驱动药物递送微型机器人

由于胃肠道中的各种屏障，溶解度差、渗透性差的生物治疗药物在胃肠道环境中会产生较差的生物利用度，因此研究人员开发了一类新型的可实现自推进的给药微型机器人。与磁控微型机器人不同，自驱动微型机器人是一种能够将能量转化为自身机械运动的微型机器。一旦口服，微型机器人首先进入胃肠道，粘附或穿透胃肠道粘膜，以延长滞留时间，然后释放装载的药物。控制导航、推进力、货物拖曳和释放以及穿透组织以延长滞留时间是大多数给药装置所必需的。而在实际应用中，生物可降解性和将药物精确递送到人体特定部位的能力也是必须考虑的重要方面，特别是在生物医学领域。由于自驱动微型机器人具有所有所需的特性，包括微小的尺寸、自主运动和导航能力，它们在生物医学领域也显示出巨大的应用潜力，如药物输送。

5.4生物混合药物递送微型机器人

生物混合给药微型机器人是一种将微生物与传统给药装置相结合的新型给药微型机器人。由于某些微生物的天然特性，与合成材料相比，某些天然微生物具有更好的生物相容性和生物可降解性。此外，许多微型机器人的设计模仿了生物特征。因此，直接利用微生物作为给药机器人的重要组成部分是一种新兴的、受到高度重视的方法。

六、临床转化的挑战与展望

虽然在微型给药机器人的研究领域取得了重大进展，但这些新兴的口服给药策略和疗法的临床翻译前景和挑战令人相当关注。因此，探讨口服给药微型机器人的临床应用具有重要意义。文中总结了上述各类口服给药微型机器人的优势和局限性，并对口服给药微型机器人在临床转化中遇到的挑战和前景进行了说明。

尽管目前的各种口服给药微型机器人在治疗特定口腔疾病方面显示出了良好的效果。然而，仍有许多不足之处。临床翻译应以获得监管机构批准的能力为指导，并要求建立统一、标准化、合规的设计和制造流程。

七、结论和未来展望

口服给药微型机器人在口服给药领域具有巨大的潜力。大量的体内和体外实验表明，这种微型机器人可以更有效地克服胃肠道屏障，提高生物制剂药物的生物利用度，提高药物靶向能力，扩大口服治疗的适用性。与传统口服药物面临生物利用度低、制造工艺复杂、成本高、适用性有限等挑战相比，口服给药微型机器人显著提高了口服给药的可行性，并推进了精准靶向治疗。微型机器人通常消除了复杂药物加工的需要，特别是在口服胰岛素等生物制剂的情况下。通过智能结构设计，这些微型机器人可以大大提高药物的生物利用度，从而降低与此类治疗相关的成本。此外，随着3D打印技术或其他先进制造技术的日益成熟，微型机器人的大规模工业化是可以预见的。微型机器人的尺寸很小，从几百微米到厘米不等，使它们能够像胶囊一样在人类胃肠道中导航。量身定制的微型机器人具有不同的尺寸和推进机制，可以设计用于各种疾病场景。对于口服生物治疗，患者可以在不需要外部驱动装置的情况下摄入微型机器人，类似于常规胶囊摄入。这消除了注射带来的不适，对糖尿病等疾病特别有益。对于需要外部控制的微型机器人，广泛采用磁场推进，以确保患者的不适最小和无创治疗。特别是在胃肠道癌症治疗中，微型机器人可以在磁场控制下精确地将药物输送到病变区域，最大限度地减少放疗和化疗等治疗的副作用，从而减轻对患者的伤害。因此，微型机器人在简化药物管理、提高患者依从性和减少治疗不适方面具有显著的优势和潜力。

尽管在口服给药微型机器人方面取得了成就，但仍存在许多挑战。首先，口服给药微型机器人的尺寸和有效载荷与其功能之间存在矛盾。特别是对于锚定给药机器人，缩小机器人的尺寸可以减轻肠梗阻的风险，但可能导致药物有效载荷和功能模块的减少。此外，口服给药微型机器人通常涉及各种复杂材料，引起了对材料生物相容性、生物降解性和长期安全性问题的关注，这些问题需要在临床转化之前解决。此外，口服给药微型机器人仍处于实验室研究阶段，这些微型机器人要从实验室过渡到临床，创新必须与临床需求和现实世界的医疗实践保持一致。此外，作为一项新兴的前沿研究，口服给药机器人的临床转化缺乏既定的法规。相关监管机构应制定法规和立法，以确保安全性、可行性、有效性和互操作性。目前，除了一些锚定给药微型机器人在猪、狗等大型动物模型上进行了相应的研究外，磁控、自驱动、生物混合给药微型机器人在大型动物模型上的研究相对较少。在进入临床试验之前，需要进行大量的动物试验，以评估给药微型机器人的生物相容性、安全性和药理学。

从临床和产业转型的更广泛角度来看，实验室产品向市场的转型面临着许多挑战。出于研究目的，微型机器人的设计和制造通常在无菌实验室中进行，不涉及大批量生产。这确保了生产的产品不受污染，批次间的变化得到控制。然而，对于临床和产业转型而言，材料安全和采购、制造工艺的可靠性和效率、批次之间的差异、质量控制、储存和最终废物处理等因素是至关重要的考虑因素。考虑到患者和市场的观点，产品的最终价格和治疗过程的舒适度也是关键的考虑因素。为了应对这些挑战，在口服给药微型机器人的初始设计中应考虑以下因素:系统地考虑材料的来源、价格和性质;设计适当的控制和驱动方法;采用易于自动化和规模化的制造方法;及时进行相关动物实验;将研究重点放在临床关心的核心问题上。更重要的是，应该建立标准化的开发阶段，包括与医疗专业人员和医疗保健市场的接触，以确定临床需求，并设计以任务为导向的系统，这些系统可以迭代到临床翻译。医疗运送微型机器人的伦理、社会和监管影响应在其整个产品生命周期中予以考虑，包括动物研究的实验设计、临床研究的知情同意、患者身体完整性和控制、利益冲突以及潜在的长期风险。动物实验和临床试验必须在伦理上合理，在设计时必须仔细考虑。综上所述，口服给药微型机器人为我们展示了一种不同于传统口服药物的给药方式，削弱了口服治疗对药物的依赖性，大大提高了口服给药的普遍性。随着药学、控制论、力学、计算机科学、材料科学等学科的不断发展，我们有理由相信，微型机器人将在未来给传统药学带来一场重大革命，不断推动口服给药的发展，使口服给药成为一种更为广泛有效的治疗方法。

任安：浙江大学机械工程学院智能装备与机器人研究所、流体动力与机电系统国家重点实验室23级博士生。

马梁：浙江大学机械工程学院智能装备与机器人研究所副教授。博士毕业于美国华盛顿大学，研究领域包括采用生物3D打印技术，微纳生物制造技术和微流体芯片技术来精确构建体外病药理模型进而进行一系列的诸如药物递送微纳机器人，疾病药物筛选等新型生物医学诊疗方法的研究。以项目负责人身份承担包含国家重点研发计划(变革性技术关键科学问题)子课题，国家自然科学基金(面上，青年)等10余项国家级和省部级项目。在生物制造与组织工程学领域国际知名期刊Biomaterials，Bioactive Materials，Biofabrication，Engineering, Small Methods, Advanced Healthcare Materials 等国际著名期刊发表过研究论文，发表SCI论文近70篇，被引用2600余次，H指数25。参与发起SCI 杂志《生物设计与制造》(Bio-Design and Manufacturing,2023年处于中科院医学一区，JCR Q1，影响因子8.1，并担任编辑部副主任(Deputy Director of the Editorial Office)。担任中国生物工程学会类器官与器官芯片分会常务委员在内的多个学会与行业协会委员。授权发明专利10项，获2022日内瓦发明展金奖一项。

课题组主页：https://person.zju.edu.cn/liangma

张立: 教授、博导，2012年加入香港中文大学机械与自动化工程学系任教，现任SIAT-CUHK机器人与智能系统联合实验室港方主任，兼任香港中文大学医学院外科系礼任教授。张教授是国际电气与电子工程师学会(IEEE)、英国皇家化学学会(FRSC)和亚太人工智能学会(FAAIA)会士、香港青年科学院院士(Academician of YASHK)、香港中文大学工程学院杰出学人。他也是2020年、2021年IEEE纳米技术委员会(IEEE NTC)杰出讲师。张立教授的主要研究领域包括微机器人学及其生物医学应用。他在Science Robotics、Nature Machine Intelligence等国际著名刊物上发表SCI学术论文、综述以及受邀撰写专业评述共300余篇(H指数72)，并于2023年出版两本英文专著Untethered Miniature Soft Robots: Materials, Fabrications, and Applications (Wiley)和Magnetic Micro and Nanorobot Swarms: From Fundamentals to Applications (Springer)。他关于人造细菌鞭毛的研究工作于2012年被吉尼斯世界纪录收录为「最先进的医疗微型机器人」，关于史莱姆机器人的研究入选「2022年度香港十大创科新闻」并被CNN Mission Ahead节目组采访报道。他目前担任IEEE TRO (机器人学顶刊之一) , IEEE T-ASE、 IEEE T-MECH、 IEEE T-MRB、 Advanced Intelligent Systems、Biomicrofluidics、《极端制造》等多个专业期刊的编委。

该研究获国家重点研发计划(编号：2018YFA0703000)、国家自然科学基金(52275294号)

A.   Ren, J. Hu, C. Qin, N. Xia, M. Yu, X. Xu, H.Yang, M. Han, L. Zhang, L. Ma,   Oral administration microrobots for drug delivery, Bioactive Materials 39 (2024)163-190.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.05.005