真菌性角膜炎是角膜溃疡的主要原因，也是导致眼睛相关疾病和失明的主要因素。这种疾病可能引发严重的感染，导致视力丧失。由于强烈的炎症反应、氧化应激和非定向修复过程，角膜白斑等疤痕很容易形成，从而降低了角膜的透明度，严重影响视力和生活质量。目前，治疗真菌性角膜炎的方法包括药物治疗和手术干预。常用的药物包括两性霉素B和氟康唑，但由于药物毒性而存在一定的局限性。手术干预通常涉及角膜移植，然而，这种手术复杂度高，术后并发症风险较大。因此，开发一种具有多功能性的水凝胶系统来治疗真菌性角膜炎、减少白斑并促进愈合显得尤为重要。然而，目前许多水凝胶系统存在一些不足之处，例如通常表现出单一的功能缺乏对角膜溃疡愈合过程的干预，无法充分解决抗真菌、抗炎、定向修复角膜基质层、抑制白斑形成等问题。另外，对角膜独特的胶原纤维定向排列的忽视也可能影响治疗效果。因此，开发一种新型的多功能水凝胶系统，能够整合抗真菌、抗炎和定向修复等特性，并考虑角膜胶原纤维的排列情况，将有望对真菌性角膜炎的治疗带来重要的突破。
相关成果近期发表在国际生物医学领域知名期刊Bioactive Materials，题为“定向纤维素水凝胶：用于减少角膜白斑和治疗真菌性角膜溃疡的定向组织再生研究”(Oriented Cellulose Hydrogel: Directed Tissue Regeneration for Reducing Corneal Leukoplakia and Managing Fungal Corneal Ulcers)。本论文通讯作者为清华大学深圳国际研究生院孙伟教授，弥胜利教授，北京大学第三医院眼科冯云教授。论文第一作者为董丽娜博士和范梓欣博士。
该研究团队构建了一种新型3D打印多功能水凝胶系统，通过整合抗真菌、抗炎和定向修复特性来治疗真菌性角膜炎、减少白斑并促进愈合。此外，我们还深入研究了抑制白斑的生物学机制。基于挤出式生物3D打印机（SunP CPD1/ BioMaker，上普博源公司）制备了定向纤维素水凝胶系统，通过形成粘着斑与角膜基质细胞外基质相互作用，诱导角膜基质正交定向修复；并且深入研究了减小角膜白斑的机制，如模仿胶原纤维正交排列，抑制炎症、消除活性氧、减少角膜白斑等信号通路研究。
图一. 3D打印水凝胶系统合成示意图。
图二. 不同配比水凝胶的相关表征及纳米酶的电镜图和元素分析结果
图三. 3D打印水凝胶系统在真菌性角膜溃疡大鼠模型中治疗示意图及不同处理下的眼表情况
图四.水凝胶定向修复角膜基质及其抗氧化、抗真菌治疗的机制图
该研究通过3D打印挤出过程制备纤维素水凝胶，实现微观和宏观尺度的定向纤维排列。展示了纳米酶-纤维素水凝胶系统的抗真菌功能，并为真菌性角膜炎的治疗提供了新的方法。并且研究了角膜白斑形成的机制及基质细胞的定向迁移，以减小角膜白斑。总之，该3D打印纤维素水凝胶系统模拟了胶原纤维的正交排列，抑制了炎症，消除了活性氧，减少角膜白斑，在真菌性角膜溃疡的治疗中具有重要意义，并有望在角膜组织工程领域开启新的篇章。
第一作者
董丽娜博士：清华大学深圳国际研究生院博士
范梓欣博士：深圳市眼科医院-清华大学深圳国际研究生院联合培养博士后
通讯作者
孙伟：现任清华大学机械工程系国家特聘教授；美国Drexel 大学机械工程与力学系Albert Soffa讲席教授；清华大学“生物制造与体外生命系统工程”教育部111交叉创新引智基地主任，清华大学机械系生物制造中心主任。研究领域包括三维生物打印，生物制造，组织工程，生物工程，增材制造，先进制造等。现任国际生物制造(Biofabrication)杂志主编；中国机械工程学会生物制造专业委员会主任委员；中国生物工程学会组织工程及再生医学专业委员会副主任委员；中国生物工程学会类器官和器官芯片专业委员会副主任委员；国际生物制造学会创任主席(Founding President：2010-2014)；中国生物材料学会生物材料先进制专业委员会创任主任委员（2014-2019）。在研究领域共发表SCI论文240+篇，SCI引用20000+次，专利授权70+项，邀请专题报告逾450+次。
课题组主页：https://bmc.me.tsinghua.edu.cn/kyfx.htm
弥胜利：清华大学深圳国际研究生院，教授，博士生导师，深圳市生物制造技术与应用工程实验室执行主任。深圳市海外高层次引进人才，深圳市地方级领军人才。弥胜利现任中国机械工程学会生物制造工程分会常务委员、国际生物制造学会会员。主持科研项目21项（其中国家级4项）；近年来在Nature Communication、 Biofabrication、Acta Biomaterialia、Drug Discover Today、Soft Matter、Tissue Engineering Party A、Cell Research等SCI期刊上共发表论文78篇，授权发明专利56项。获省部级科技进步奖1项。
课题组主页：https://www.sigs.tsinghua.edu.cn/msl/list.htm
冯云：北京大学第三医院眼科主任医师，三级教授，北京大学医学技术研究院双聘教授、博士生导师，角膜及眼表亚专科副主任，北京航空航天大学“医工交叉学科”医学导师，主要从事角膜病的临床诊断与治疗、眼表再生与泪液微量检测工作，全国知名的角膜移植专家。现任第十二届中国药典委员会委员，中华医学会北京医学会眼科青年副主任委员，中国医学装备协会眼科分会眼科检验检测学组副组长，中国医师协会眼科分会青年委员，国际干眼TFOS Lifestyle Workshop 专家共识成员。作为首席科学家主持科技部重点研发1项，国家级基金4项，在研国自然面上基金两项；院校级基金四项；国家工信部子课题负责人1项。发表高水平SCI期刊论文47篇。申请获批国家专利16项（国际1项）。
Tsinghua Berkeley Shenzhen Institute and the Project of Basic Research of Shenzhen, China (JCYJ20170412101508433 & JCYJ20180507183655307); The National Key Research and Development Program of China (2023YFE0203100) and the National Natural Science Foundation of China (Grant Nos. 82271051, 82070926).
Dong, Lina, Zixin Fan, Bixing Fang, Xiaoyu Zhao, Hongyi Yao, Gangpei Cai, Shuo Yang, Guoming Zhang, Xiaoqi Cheng, Yun Feng*, Shengli Mi*, and Wei Sun*. Oriented Cellulose Hydrogel: Directed Tissue Regeneration for Reducing Corneal Leukoplakia and Managing Fungal Corneal Ulcers. Bioactive Materials. 2024, 41, 15-29.
论文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X24002688
Bioactive Materials 创建于2016年，自2019年被SCIE检索收录以来影响因子实现跳跃式增长（IF 2019: 8.724；IF 2020: 14.593；IF 2021: 16.874；IF 2022:18.9; IF 2023: 18）；JCR materials science, biomaterials 领域国际排名连续四年第一。此外， 2020年到2023年连续四年入选中国科学院文献情报中心期刊分区表一区，Top期刊；入选材料科学综合类高质量科技期刊分级目录T1区。
