近期，南方医科大学第三附属医院谢登辉教授在科爱创办的期刊Bioactive Materials上发表研究文章：通过阻断有害反馈环路调节缺氧M1巨噬细胞极化的纳米催化平台协同治疗类风湿性关节炎。团队合成具有协同减轻缺氧和清除活性氧特性的牛血清白蛋白-胆红素-金属铂纳米颗粒（BSA-BR-Pt NPs）。该纳米催化平台有效改善了类风湿性关节炎小鼠的关节炎症、软骨退变和骨侵蚀。机制上，BSA-BR-Pt NPs通过抑制HIF-1α通路调控细胞代谢由糖酵解转变为氧化磷酸化，从而使缺氧M1巨噬细胞向M2巨噬细胞极化。这项研究首次阐述了酶催化纳米平台在协调巨噬细胞极化过程中的基本机制，并确定了一种治疗 RA 和其他炎症性疾病的新策略。
类风湿性关节炎（RA）是最常见的慢性炎症性关节炎，影响着全球约 1%的人口，导致持久的滑膜炎症、软骨退化和骨侵蚀。目前已开发出包括气体疗法在内的多种新型治疗策略来治疗关节炎。气体疗法具有显著的疗效、较低的全身不良反应和良好的生物安全性，因此在有效调节RA微环境、减轻炎症反应和促进骨修复方面大有可为。虽然RA的确切病理生理机制仍未完全阐明，但关节滑膜炎症是其核心特征。尽管靶向抗风湿药物的出现显著改善了RA患者的临床前景，但约 40% 的RA患者对单一药物无效，高达 20% 的患者对目前可用的任何治疗方法均无反应。因此，要应对疾病的多变性并克服这些长期存在的挑战，就必须彻底了解RA的发病机制。
氧供应不足和活性氧（ROS）过度积累引发的滑膜缺氧和氧化应激参与了RA进展过程中巨噬细胞的极化。滑膜增生、血管生成和白细胞外渗导致典型的滑膜转化为侵袭性肿块。由此造成的微血管结构失调导致滑膜供氧不足，不断扩大的滑膜肿块新陈代谢活动增强，加剧了缺氧环境。缺氧条件促进了ROS的积累，而ROS被认为是重要的促炎介质，从而通过增强氧化应激加剧了RA的进展。这一现象导致促炎的M1极化巨噬细胞从血液迁移到发炎的滑膜组织，从而增加了氧需求并加剧了缺氧。这些研究结果表明，缺氧和氧化应激之间的有害反馈回路在加剧RA的发展中起到了关键作用。
众所周知，缺氧诱导因子（HIF）是氧平衡的主要调节因子，它在RA滑膜组织中上调。研究发现，HIF-1α水平的升高会刺激糖酵解酶的转录，导致糖酵解率升高，氧化磷酸化（OXPHOS）随之降低。这种向糖酵解的转变有利于形成M1极化巨噬细胞表型，而不是M2巨噬细胞极化。此外，在RA患者中，缺氧滑膜中增加的ROS会通过降低OXPHOS促进M1巨噬细胞极化。综上所述，通过抑制糖酵解和增强OXPHOS促进缺氧的M1巨噬细胞向M2极化可能是治疗RA的潜在靶点。
该研究基于重编程缺氧M1巨噬细胞极化抗RA策略，合成了一种具有协同缓解缺氧和清除 ROS 特性的酶催化纳米平台（见方案1）。与其他研究相比，这些基于胆红素的纳米颗粒是通过物理作用而非化学键形成的，具有绿色合成工艺和药物易释放的特点。此外，胆红素纳米颗粒具有良好的安全性，已被广泛用于治疗各种慢性和急性炎症疾病。铂因其成本效益高、稳定性好、可大规模生产而被用作纳米制氧酶。因此，该纳米平台由牛血清白蛋白-胆红素-铂纳米颗粒（BSA-BR-Pt NPs）组成。加入胆红素可消除ROS，而铂则与胆红素协同作用，清除ROS（特别是过氧化氢）并同时产生O2。该研究结果表明BSA-BR-Pt NPs在体外能有效产生氧气并协同清除ROS。与甲氨蝶呤相比，BSA-BR-Pt NPs对 RA 小鼠的膝关节和踝关节具有更好的治疗效果。通过RNA组学分析和后续研究结果，作者确证了BSA-BR-Pt NPs通过HIF-1a通路调节糖酵解向OXPHOS转变，从而诱导缺氧的M1巨噬细胞向M2巨噬细胞转变。该研究发现了一种利用酶催化纳米平台治疗RA的有效策略，并阐明了其治疗 RA 的内在机制。这项工作的探索有望为此类纳米材料的临床应用和转化提供积极的推动作用。
方案1 ：BSA-BR-Pt纳米颗粒制备流程和治疗RA的作用机制。
图1：BSA-BR-Pt NPs的制备和表征。
图2：BSA-BR NPs和BSA-BR-Pt NPs清除ROS和产生O2的作用。
图3：缺氧M1巨噬细胞中BSA-BR-Pt NPs抑制HIF-1α和促进O2生成。
图4：缺氧M1巨噬细胞中BSA-BR-Pt NPs清除ROS。
图5：BSA-BR-Pt NPs重编程M1巨噬细胞向M2巨噬细胞极化。
图6：BSA-BR-Pt NPs对胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠的治疗效果。
图7：BSA-BR-Pt NPs减轻滑膜炎和重编程巨噬细胞极化。
图8：BSA-BR-Pt NPs减轻软骨退变和骨侵蚀。
图9：BSA-BR-Pt NPs 处理缺氧M1极化巨噬细胞的RNA-seq分析。
共同第一作者：郭栋，刘辉
郭栋
南方医科大学第三附属医院/广东省骨科医院2022级博士研究生。从事类风湿性关节炎、骨关节炎和骨质疏松发病机制及治疗的研究。
刘辉
南方医科大学在职博士后，从事纳米生物材料的设计和应用研究，探索恶性肿瘤及炎症的新型治疗策略，发表SCI论文40余篇。
合作作者：李中
留美博士，博士生导师，博士后合作导师，广东省杰出香港中文大学生物医学工程学系校长特聘助理教授，并同时任职于港中大医学院生物医学学院、组织工程与再生医学研究所、香港科学园神经肌肉骨骼再生医学中心（InnoHK CNRM）以及再生医学教育部重点实验室（暨南大学-港中大）。2017年于新加坡南洋理工大学获得工学博士学位，随后在南洋理工大学和匹兹堡大学开展博士后研究，并于2021年获聘匹兹堡大学医学院研究助理教授。专注于骨科器官芯片、类器官和再生医学研究，已发表SCI论文60余篇，H因子28。获得Wake Forest Institute for Regenerative Medicine (WFIRM) Young Investigator Award及美国骨科研究学会ORS 3Rs Award等国际奖项。
通讯作者：谢登辉
青年基金获得者，广东省杰出青年医学人才，入选“粤港澳”高层次人才计划。美国华盛顿国立医疗中心、宾夕法尼亚州立大学、香港大学高级访问学者。主要从事运动损伤与骨关节衰老疾病的创新与转化研究。代表性论文发表于Advanced Materials、Advanced Science、Science Advance、Bioactive Materials、Sports Medicine等期刊。完成各类关节运动损伤微创手术超5000台，开展基于临床的专项研究4项，应用发明专利3项。主持承担国家自然科学项目4项、科技部重点研发项目子课题1项、广东省杰出青年基金1项。获岭南名医，广东省卫健委杰出青年人才等称号。
该研究获国家自然科学基金(81974328、82372358、82072443、82372425)、广东省自然杰出青年基金(2022B1515020044) 和广东省大学生创新创业培训平台项目 (S202312121083) 的支持。
Dong Guo1, Hui Liu1, Sheng Zhao, Xinya Lu, Haoyu Wan, Yitao Zhao, Xinzhi Liang, Anbiao Zhang, Mengyuan Wu, Zhisheng Xiao, Ning Hu, Zhong Li, Denghui Xie*. Synergistic rheumatoid arthritis therapy by interrupting the detrimental feedback loop to orchestrate hypoxia M1 macrophage polarization using an enzyme-catalyzed nanoplatform. Bioactive Materials, 41 (2024) 221-238. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.07.026.
Bioactive Materials 创建于2016年，自2019年被SCIE检索收录以来影响因子实现跳跃式增长（IF 2019: 8.724；IF 2020: 14.593；IF 2021: 16.874；IF 2022:18.9; IF 2023: 18）；JCR materials science, biomaterials 领域国际排名连续四年第一。此外， 2020年到2023年连续四年入选中国科学院文献情报中心期刊分区表一区，Top期刊；入选材料科学综合类高质量科技期刊分级目录T1区。
