清华大学材料学院王秀梅团队在期刊Bioactive Materials上发表学术研究成果：双向冷冻驱动矿化胶原微纤维层级组装构建多尺度仿生人工密质骨。该材料与天然骨成分、结构和机械性能保持高度相似，具有轻质高强韧、可降解及优异的生物相容性，有望作为新一代高强度仿生人工骨用于承力部位骨缺损再生修复，具有极大的临床应用潜力。
01
天然生物矿化材料，如骨骼、牙齿和贝壳等，通常由简单的有机无机成分组成，但却表现出远超其成分材料的卓越力学性能。这主要归因于有机无机相从纳米到宏观的多尺度有序组织。因此，受天然矿化组织复杂分级结构的启发，通过仿生设计开发高性能复合材料成为了热点问题。特别是，仿生天然密致骨制备优异力学性能高强人工骨材料仍是临床空白，具有巨大的市场需求。
在这项研究中，团队基于前期自主开发的胶原原位诱导矿化技术体外合成仿生矿化胶原微纤维（Mineralized collagen microfibril，MC microfibril），通过双向冷冻技术，实现矿化胶原微纤维有序层级组装排列，并在压力驱动下融合制备出一种宏观块状人工密质骨（Artificial Compact Bone, ACB；如图1所示）。
图1. 人工密质骨制备流程示意图。A，胶原仿生矿化过程；B，MC微纤维；C、双向冷冻驱动MC微纤维取向排列；D，有序排列的MC微纤维片层结构；E，压力驱动融合ACB
合成的ACB结构具有多层级仿生特征。在纳米尺度，矿化胶原纤维中的晶体结构表现出明显的（002）择优取向；而后在微米尺度组装成有序的片层结构；最后在压力作用下形成稳定块体结构，多层级微观形貌特征如图2所示，结果表明ACB在跨尺度结构上表现出有序性，与自然骨结构的多层级结构保持高度相似性。
图2. ACB结构多层级形貌特征
由于ACB完美复制了天然皮质骨的成分和多层级结构，其力学性能也获得提升。ACB材料密度为~2.2 g/cm³，矿物含量70%，硬度653.0 ± 43.1 MPa，弯曲强度97.5 ± 5.6 MPa，弯曲模量25.9 ± 1.1 GPa，断裂韧性2.42 ± 0.03 MPa·m½。
图3. ACB结构的综合力学性能
此外，由于ACB由胶原和羟基磷灰石组成，具有良好的可降解性和生物相容性。大鼠的股骨髁缺损手术中，ACB材料表现出良好的组织相容性、骨整合性和成骨能力。
图4. ACB材料的体外细胞学实验与体内骨缺损修复效果评价
综上，ACB在组成成分、显微结构、力学性能方面表现出与天然密质骨高度相似性。此外，其良好生物相容性、生物活性、可降解性，使其适合各种生物医学应用，包括整形外科、口腔科和颅面外科手术等。虽然致密骨材料能够提供了即刻的结构支持和力学支撑，但无法为成骨细胞向内部迁移提供足够的空间。实现材料降解速率和新骨形成速率之间的完美平衡是具有挑战性的。骨材料的多孔结构被认为是骨向内生长所必需的。团队提出仿生密致骨/松质骨双相复合结构的骨修复定制植入物，是解决这一问题的有效方法。此外，本研究中采用双向冷冻技术实现仿生矿化胶原的跨尺度有序组装，具有高效、快速、可规模化生产的优势，有望应用于人工骨材料产业化制备。
02
第一作者
孔令雯瑶：清华大学材料学院王秀梅课题组实验助理
赵勇刚：清华大学材料学院博士；中国石油集团工程材料研究院博士后
通讯作者
王秀梅：清华大学材料学院研究员，博士生导师。主要从事生物材料基础研究及生物医用材料产品开发，包括神经、骨、软骨等组织再生修复材料的开发及临床转化。发表生物材料相关SCI论文200余篇。曾荣获“庆祝中华人民共和国成立70周年” 纪念章；2011年度国家自然科学二等奖；2023年日内瓦国际发明展“评审团特许金奖”和“金奖”；2021年中国材料研究学会科学技术一等奖；2021年中华医学科技奖一等奖；2014年度山东省科技进步一等奖等。国家重点研发计划项目首席。中国生物材料学会常务理事、中国生物材料学会神经修复材料分会主任委员。
03
该研究得到国家重点科技发展计划项目(No. 2023YFC2412300、2020YFC1107600)、山东省重点研发计划项目(No. 2019JZZY011106)、佛山-清华产学研协同创新项目的支持。
04
Lingwenyao Kong, Yonggang Zhao, Yang Xiong, Junlin Chen, Shuo Wang, Ziming Yan, Huibin Shi, Zhanli Liu, Xiumei Wang*. Multiscale engineered artificial compact bone via bidirectional freeze-driven lamellated organization of mineralized collagen microfibrils. Bioactive Materials, (2024) 168-181.
DOI:10.1016/j.bioactmat.2024.02.005.
Bioactive Materials 创建于2016年，自2019年被SCIE检索收录以来影响因子实现跳跃式增长（IF 2019: 8.724；IF 2020: 14.593；IF 2021: 16.874；IF 2022:18.9; IF 2023: 18）；JCR materials science, biomaterials 领域国际排名连续四年第一。此外， 2020年到2023年连续四年入选中国科学院文献情报中心期刊分区表一区，Top期刊；入选材料科学综合类高质量科技期刊分级目录T1区。
