近期，中山大学石臻睿和加州大学戴维斯分校黄妍瑜在科爱创办的期刊Bioactive Materials上联合发表文章：局部外用酪氨酸激酶2抑制剂冰片水凝胶在银屑病预防、治疗和复发中应用。通过冰片水凝胶负载酪氨酸激酶2抑制剂，增加其经皮渗透，同时减少抗菌肽、抑制辅助T细胞17(Th17)相关免疫反应，从而有效治疗银屑病皮肤损害，并减少其复发，为银屑病提供一种更安全有效的外用治疗策略。
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银屑病又称“牛皮癣”，是一种常见的慢性自身炎症性皮肤疾病，以斑块型银屑病为主，全球发病率0.5‑4%，且呈逐年上升趋势。该病反复发作，不能治愈。外用药物是银屑病治疗的基石，是轻症银屑病的主要治疗手段以及中重度银屑病的重要辅助治疗方式。常见的外用治疗手段比如糖皮质激素，可能存在皮肤感染、多毛、刺激等不良反应。靶向IL‑23、IL‑17A或TNF-α生物制剂虽然能有效改善银屑病皮损，但是难以实现皮损全部清除。更为棘手的是，银屑病皮损在停止治疗后，绝大多数患者会出现复发情况。因此，研发更有效、安全的外用治疗手段，尤其是针对改善银屑病顽固皮损、减少银屑病复发，具有重要的临床意义。近年来，口服小分子Janus激酶（JAK）抑制剂，尤其是酪氨酸激酶2变构抑制剂（TYK2i）在银屑病治疗中显示出良好的疗效和安全性，但其外用制剂效果却不尽如人意。因此，本研究将TYK2抑制剂负载于冰片水凝胶上（TYK2i‑BO‑gel），通过小鼠模型从预防、治疗、减少复发三个方面证实其效果均显著优于TYK2i‑gel。值得注意的是，TYK2i‑BO‑gel抑制银屑病复发方面，效果优于目前临床最常使用的强效糖皮质激素，且安全性良好，具有较好的临床转化前景。
(1) 外用TYK2i‑BO‑gel预防银屑病皮损产生
Figure 1. Topical application of BO and TYK2i in combination effectively prevents PsD.
在本研究中，作者将含有右旋龙脑（Borneol, BO）的卡波姆/海藻酸水凝胶作为一种新的TYK2抑制剂局部递送载体。该水凝胶系统，即TYK2i‑BO‑gel，在银屑病样皮炎小鼠模型中表现出显著的预防和治疗效果。通过连续5天外用咪喹莫特（IMQ）建立银屑病样皮炎小鼠（PsD）模型。同时，每日给与基质组、BO-gel、TYK2i-gel或TYK2i‑BO‑gel治疗，以外用糖皮质激素（TC）作为治疗对照。TYK2i‑BO‑gel 治疗组PsD皮肤临床表现（红斑、浸润、脱屑、耳部皮肤肿胀程度、银屑病严重程度评分）均低于BO-gel或TYK2i‑gel组，达到与 TC 治疗相当的水平。组织病理学和免疫组化进一步证实，TYK2i‑BO‑gel组小鼠的 Ki‑67 染色强度、表皮厚度和 Munro 微脓肿计数较其他实验组显著降低。
(2) 外用TYK2i‑BO‑gel治疗银屑病皮损
Figure 2. Topical application of BO potentiates TYK2i in therapeutically treating PsD.
通过尾静脉注射IL-23小环装DNA (IL‑23 MC), 引起系统过表达IL‑23诱导小鼠银屑病皮炎的产生。在注射 IL‑23 MC后5天，C57BL/6 小鼠即可出现显著的银屑病皮炎表型。在注射IL‑23 MC第6天开始，每天使用基质胶、TYK2i‑gel或TYK2i‑BO‑gel治疗。TYK2i‑BO‑gel在外观（耳朵皮肤水肿程度）、组织学角度（表皮厚度，Munro 微脓肿）方面，治疗效果均显著优于其它处理组。此外，局部应用 TYK2i‑BO‑gel可改善IL‑23过表达引起的脾脏肿大，提示全身炎症反应同样得到改善。流式细胞术分析表明，TYK2i‑BO‑gel治疗组耳部皮肤中白细胞总数、中性粒细胞、T细胞和γδ‑low T细胞以及CCR6+ γδ‑low T 细胞的浸润均减少。值得注意的是，TYK2‑BO‑gel 导致 Th17 相关分子（包括 Il17a、Il17f 和 Il22）的 mRNA 水平均明显下调。然而，TYK2i‑gel 和 BO‑gel 组则无明显改变。这些结果表明，在 IL‑23 介导的 PsD 模型中，与 TYK2i 或 BO 凝胶相比，TYK2i‑BO 水凝胶具有更高的抗银屑病治疗效率。
(3) 外用TYK2i‑BO‑gel治疗预防银屑病复发
Figure 3. Topical application of BO potentiates TYK2i in preventing the relapse of PsD.
在小鼠银屑病复发模型中，前期使用TYK2i‑BO‑gel的小鼠在复发阶段皮肤炎症显著低于外用基质胶、TC以及TYK2i‑gel三组，表现为耳部肿胀、PSI评分，表皮厚度等指标明显改善。与其他治疗组相比，TYK2i‑BO‑gel组小鼠耳部浸润的CD45阳性白细胞绝对数及百分比最低。
(4) 人银屑病皮损组织体外培养证实TYK2i‑BO‑gel抑制促炎分子的表达
Figure 4. Gene expression of psoriasisrelated markers in the biopsy with indicated treatment.
为了更好地评估药物在银屑病病人上的治疗效果，取银屑病患者皮损部位组织进行体外培养。与TYK2i‑gel相比，TYK2i‑BO‑gel可进一步抑制皮损中抗菌肽分子（S100A7、S1008）以及Th17信号通路相关分子（CCL20、IL‑17A、IL‑17F）的表达。
(5) BO促进TYK2i的经皮渗透并协同加强其抗炎作用
Figure 5. BO facilitates transepidermal penetration of TYK2i. (A) TYK2i amount and (B) Confocal images of skin penetration of Rhodamine B in mice psoriatic skin.
Figure 6. BO facilitates antiinflammatory properties of TYK2i.
在银屑病小鼠模型中，外用BO能够促进TYK2i的经皮渗透（Figure 6）。在角质形成细胞上，BO可进一步协同TYK2i抑制其抗菌肽的表达，且与STAT3分子磷酸化水平相关。在T细胞上，BO与TYK2i两者联合可进一步抑制IL‑17A的表达，同样与STAT3分子磷酸化水平相关（Figure 7）。
综上，这些研究结果提示外用酪氨酸激酶2抑制剂冰片水凝胶可预防、治疗银屑病皮肤损害，并减少其复发。在患者皮损组织体外培养取得效果表明该项研究具有很高的临床转化前景，有望进一步用于银屑病临床治疗中。
02
第一作者
赖育仙：中山大学孙逸仙纪念医院2021级硕士研究生。
通讯作者
石臻睿：中山大学孙逸仙纪念医院 主治医师 。主要致力于肠道菌群介导银屑病/银屑病共病发病机制、银屑病局部外用药物研发等领域研究。近年来以通讯作者/第一作者在Arthritis&Rheumatology、Journal of autoimmunity、Journal of investigative dermatology, Bioactive Mater等学术期刊上发表工作20余篇；主持国家自然科学基金青年科学基金项目，广东省自然科学基金面上项目、广州市基础研究计划市校联合资助项目等。
黄妍瑜：博士，目前在美国加州大学戴维斯分校从事研究工作，主要致力于开发多种生物相容性纳米材料 （包括脂质体、肽核酸、多肽、DNA折纸、蛋白质纳米颗粒等）在疾病治疗（癌症/银屑病）、多模态成像（MRI/PET）和信号传导研究。近年来以第一作者/通讯作者在Angew. Chemie，Bioactive Mater., Adv. Funt. Mater., Small等杂志上发表文章30余篇，促进了纳米药物在生物医药领域的临床转化。
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该研究获 国家自然科学基金 (82203906)、广州市基础研究计划市校(院)联合资助项目逸仙青年医学人才计划 (20220102035) 的支持。
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Yuhsien Lai , Xuesong Wu , Zhuoyu Jiang , Yifei Fang, Xiuting Liu , Dan Hong, Yanyun Jiang , Guozhen Tan, Shiqi Tang, Siyao Lu, David Wei , Sam T. Hwang , Kit S. Lam, Liangchun Wang, Yanyu Huang *, Zhenrui Shi*. Topical Treatment of Tyrosine Kinase 2 Inhibitor through Borneolembedded Hydrogel: Evaluation for Preventive, Therapeutic, and Recurrent Management of Psoriasis. Bioactive Matierials. Published online 2024 Jul 16.
doi: 10.1016/j.bioactmat.2024.07.013
Bioactive Materials 创建于2016年，自2019年被SCIE检索收录以来影响因子实现跳跃式增长（IF 2019: 8.724；IF 2020: 14.593；IF 2021: 16.874；IF 2022:18.9; IF 2023: 18）；JCR materials science, biomaterials 领域国际排名连续四年第一。此外， 2020年到2023年连续四年入选中国科学院文献情报中心期刊分区表一区，Top期刊；入选材料科学综合类高质量科技期刊分级目录T1区。
