东南大学白晶和新加坡国立大学李俊：“结构-功能”一体化的可降解Mg/聚合物复合材料：设计、制造、性能及生物医学应用的最新进展

一、可降解Mg/聚合物研究趋势及热点方向

随着科技的进步和生活水平的提升，传统的生物惰性金属材料往往存在组织修复速率慢、需要二次手术取出等棘手问题，无法满足人们的对先进医疗技术的需求。与之不同的是，生物可降解金属具有生物活性，降解产物有利于加速局部组织的愈合过程，且代谢终产物可以被排出体外，这缓和了患者与落后的医疗水平的矛盾。目前，可降解金属材料主要为Mg、Zn、Fe及其合金。可生物降解金属被认为是革命性的医用材料，因为它们具有如下两个显著的优势:(i)它们无需二次手术移除，减轻了患者的多重负担。(ii)它们的综合力学性能比聚合物、陶瓷和生物玻璃等其他可降解材料更优越，也比其他不可降解金属更接近天然骨，从而减少了应力屏蔽效应的产生。在这三种可降解金属中，Mg金属的力学性能相对较弱但是具有最接近天然皮质骨模量的性质。通过合金化或变形加工等方式可以获得杨氏模量在37.5‑65.0GPa、极限抗拉强度在190‑250MPa的Mg合金(图1(A))。

除了可降解金属材料外，可降解聚合物材料因其原材料来源广泛，加工性强也被广泛应用于医疗领域。可生物降解聚合物的定义是“需要微生物酶水解或氧化降解的聚合物”。与可降解金属材料不同的是，一方面其降解产物常会导致局部酸性环境，刺激周围组织。另一方面，其力学性能相对较差，远远不能达到部分对力学性能需求较强的组织（如骨组织）修复的需求。因此，有必要对其进行改进处理。

为了克服各自的缺点，复合材料的概念应运而生，使可降解金属和聚合物材料各自扬长避短，实现了可降解复合材料功能的最大化(图1(B))。正因为可降解复合材料因其结合了复合材料中金属和聚合物双组元的优势，故其吸引了世界范围内许多研究人员的关注。如图1(C)所示，据Web of Science数据库的记录显示，近10年来，与可降解Mg/聚合物复合材料相关的出版物数量在整体呈现逐年攀升之势。因此，可降解Mg/聚合物复合材料相关的研究话题是较新的。从图1(D)中关于Mg/聚合物复合材料领域的研究热点方向的网络可视化图中来看，大多数研究方向围绕复合材料的界面结合、力学性能、腐蚀、降解、离子释放、生物相容性及组织工程应用展开，这也说明了这些研究方向在未来较长一段时间内可能仍是可降解Mg/聚合物复合材料研究的热点趋势。

虽然目前可降解Mg/聚合物复合材料在组织工程中的应用越来越广泛，然而，在该领域所开展的大多数工作中，材料复合策略及用于组织工程时材料性能评价体系尚不完善，导致可降解材料在植入后与细胞/组织的相互作用及其机制尚无系统分析。因此，重新建立对可降解Mg/聚合物复合材料从加工到生物学应用各个阶段性能影响要素的全面认识十分必要。

在这项工作中，基于研究团队关于复合材料设计的坚实基础，首先介绍了具有代表性的可降解Mg/复合材料增强方式及加工成型手段，并阐述了复合材料强韧化的机制。随后，讨论了影响复合材料降解速率的内/外源性因素及力学性能衰减规律，并揭示了复合材料各组元在降解时的相互作用过程。特别地，考虑到目前多数体外搭建的降解平台和细胞培养条件，其在评价可降解材料降解速率和生物学性能时表现出与体内实验结果的较大差异性，本文还介绍了一种能够较好模拟体内生理环境因素的体外降解实时研究平台。紧接着，本文综述了可降解Mg/聚合物复合材料在修复组织(包括骨、软骨、血管、神经或其他软组织等)或攻克细菌、肿瘤/癌症时的潜在分子机制。最后，本文还在这些可降解复合材料已有生物学活性的基础上，讨论了复合材料利用其环境响应性进一步增强组织修复能力的智能平台及其作用机制。

二、高强韧复合材料的加工工艺和强化机制

从复合材料组成之一的增强相角度考虑，不同于其他无机材料具有加工或合成便捷的特点，具有密排六方结构特征的Mg金属滑移系较少，难以获得高品质、微尺度的增强相材料。此外，Mg金属的化学性质极为活泼，极难通过“自上而下”的方法获得高精密的微纳米增强相。目前研究团队攻克了Mg金属微型材加工瓶颈，获得的Mg增强相形态主要包括颗粒态、纤维态、编织态、棒状、板状、混合形态等（图2）。

从复合材料组成之一的基体相角度考虑，尽管提高聚合物的相对分子质量可以使得复合材料的力学性能得到显著提高，但聚合物的分子量与其综合成本成正相关关系；因此，依赖分子量的提高获得高强度的复合材料显然是不经济的。为了克服这一难题，在金属-聚合物材料复合的基础上，利用物理方法进一步对其进行加工以获得高强韧的复合材料无疑是一种更为便捷和经济的方法。秉承这一理念，研究团队借鉴了金属剧烈塑性变形的加工理念，针对复合材料二次开发出了极具特色的注塑成型法、等通道转角挤压法、热压法、热拉拔法、拉伸法、轧制法和增材制造法等，实现了可降解Mg/聚合物复合材料的强韧化制备（图2）。

尽管通过Mg金属对聚合物基体的强化作用可以提升复合材料的力学性能，但是应用于力学性能要求较高的场景时(例如骨固定器械)，由于可降解金属未经过表面处理，降解时聚合物基体的酸性水解产物可能会加速金属的腐蚀，造成复合材料力学性能的快速衰减。因此，有必要对复合材料表界面进行修饰（图3），达到在提高力学性能的同时延缓其衰减速率的目的。

三、复合材料降解速率影响因素及降解机制

降解性能是可降解复合材料发挥其组织修复作用所必须考虑的因素之一。以骨组织修复为例，降解过程所导致的力学衰减和活性金属离子的释放及递送过程都将影响骨组织的愈合。如何合理构建“力-化学”耦合降解服役环境，正确评价复合材料降解失效和生物力学衰减过程一直是多年来研究人员们追求重点解决的核心问题。

影响复合材料的降解速率因素颇多，根据这些因素的来源，可以分为内源性成分（图4）和外源性环境因素（图5）两种。其在降解过程中内部组元的交互作用机理如下所示：

四、复合材料的生理功能及分子机制

由可降解Mg/聚合物组成的复合材料在人体多个部位具有广阔的应用前景。它们在脑、骨科、肌腱、牙科、皮肤、心血管、神经、泌尿、胃肠、消化道等生理部位有着广泛的应用，这是因为这些生理部位同时需要“结构支撑”和“生理修复”的功能。复合材料中Mg释放的活性Mg2+离子是其细胞/组织活性的主要来源。此外，介质中pH值的变化也会显著影响细胞/组织的活力。例如，pH值高于8.5或低于6.0会显著影响多种细胞的活性。图6总结了以Mg金属为增强相的复合材料的应用领域、适宜的微环境培养基条件、通过诱导间充质干细胞分化实现组织修复过程中涉及的关键基因、蛋白和信号通路。

五、基于复合材料的环境响应性平台

一般认为，可降解Mg/聚合物复合材料的生理功能依赖于其内部金Mg降解所释放的活性产物。实际上，除此之外，复合材料平台本身也可以被合理设计使其具有环境响应功能，以强化复合材料的生物学性能。复合材料在降解过程中可释放多种物质诱发自身响应，或在外部(如超声、光、微波、磁场、应力等)作用下，应激触发自身发生物理或化学变化，从而按需启动组织修复功能。可降解复合材料搭配环境响应治疗平台可以最大限度地提高复合材料的治疗效果，并减少不必要的副作用。由于这些优点，这类环境响应性治疗平台越来越受到研究者的关注。在此，本节总结了部分具有环境响应性的复合材料的设计和应用场景，如图7所示。

六、总结与展望

目前，尽管Mg/聚合物复合材料在实验室规模上显示良好的治疗效果，但针对临床应用的复合材料的开发和评估仍然面临严峻的挑战。未来的研究可包括但不限于以下方向：

(1) 尽管有机表面改性剂增强了复合材料的界面结合和力学性能，但也引入了潜在的安全隐患。未来的发展应更多地关注安全且高效的表面改性策略。

(2) 在降解早期，复合材料可以通过界面修饰和处理有效控制降解速率。然而，后期的风险，如过早脱离、解体或降解碎片进入体液或腔内，可引起继发性损伤或腔内阻塞。因此，在今后的临床前研究中，有必要进一步跟踪材料在全降解阶段的变化。

(3) 生理环境是一个复杂的多因子耦合系统。为了准确预测可降解材料在这种环境下的真实降解性能，建立基于“微流控芯片”和“器官芯片”的多场耦合体外降解平台，对于全面实时评价可降解材料的功效具有重要意义。

(4) 复合材料介导的组织再生过程是复杂的，涉及止血、炎症(免疫反应)、增殖、重塑以及与周围组织的相互作用。然而，目前在这方面的研究仍然十分有限，需要进一步深入研究。

(5) “刺激-响应”性赋予复合材料超越自身材料本质的强大功能。然而，这是以对周围正常组织产生不利的或潜在的不可逆影响为代价的。因此，开发多功能复合材料和温且有效的智能治疗平台至关重要。

该研究获江苏省重点研发计划(BE2023719)、苏州市科技计划(SYC2022135,SJC2023005, SZS2023023)、江苏省先进金属材料重点实验室基金(AMM2024A01, AMM2023B03)、江苏省轻金属重点实验室基金(LMA202403)、江苏省先进结构材料与应用技术重点实验室基金(ASMA202304)的支持及国家留学基金委(No.202306090175)的资助。

Xianli Wang, Chen Wang, Chenglin Chu, Feng Xue, Jun Li*, Jing Bai*. Structure-Function Integrated Biodegradable Mg/Polymer Composites: Design, Manufacturing, Properties, and Biomedical Applications. Bioactive Materials, 39 (2024) 74-105. 

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.05.024