10%的儿童癌症患者携带易感基因突变，在肾癌中可高达30%。Wilms肿瘤是一种婴幼儿常染色体显性遗传的恶性胚胎肿瘤，由保留胚胎分化潜能的肾干细胞功能异常所致。一般来说，患有Wilms肿瘤的儿童如果有特定的临床特征，如诊断时年龄小、双侧肿瘤或相关的先天性异常，就会进行筛查以确定易感性，而最近开展的临床癌症测序计划已在没有可疑特征的儿童中鉴定出易感变异【1, 2】，但这些变异是巧合还是Wilms肿瘤的病因仍然未知。近日，来自英国维康桑格研究所的Sam Behjati团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为 Predisposition footprints in the somatic genome of Wilms tumours 的文章，他们对来自137名儿童的250个正常组织和237个肿瘤进行了全基因组测序、全转录组测序和DNA甲基化分析，发现肿瘤进展可能由特定易感基因决定，因此，对携带特定易感基因的儿童进行个性化的临床管理，将有助于平衡肿瘤消除和肾功能保护的需求，具有重要临床意义。![]()
该团队通过对来自137名儿童的250个正常组织和237个肿瘤进行了全基因组测序、全转录组测序和DNA甲基化分析，通过与已知的Wilms肿瘤易感基因（如WT1和TRIM28）和其他癌症易感基因（如TP53）对比以确定新的Wilms肿瘤候选易感基因。转录组数据和甲基化数据显著地分离一组肿瘤，即携带WT1突变的患儿多表现出11p染色体上的杂合性丢失和异常的Wnt通路基因突变特征，以及19个未被报道过的癌基因（如AKT2、APC、ATM和CBFA2T等）中可能的Wilms肿瘤驱动突变，此外，除了已知的组织学和基因型之间的关联外，如TP53突变和弥漫性间变性、WT1突变与基质样、FBXW7突变与上皮样等，未发现其他新关联。接下来，该团队研究了原发性Wilms肿瘤双侧间、同侧的不同病灶以及转移部位的肿瘤的突变特征，发现双侧肿瘤的发展可能是独立的，而同一肿瘤块中的多个病变则共享一个共同的起源，而在转移病例中，一个携带WT1生殖系突变和诊断时患双侧肿瘤的儿童，其肺转移肿瘤与原发肿瘤没有共享的体细胞突变。最后，该团队检查了两例Wilms肿瘤后的继发性白血病病例。第一个病例为未诊断出WT1生殖系突变和双侧异步Wilms肿瘤的儿童发展为急性髓性白血病。白血病克隆与任何Wilms肿瘤都没有系统发育关系，它们表现出铂类药物诱变（来自Wilms复发治疗）、白血病驱动因素和WT1的体细胞突变，支持生殖系WT1突变在该儿童AML中的致病作用。第二例是一个携带致病性生殖系CHEK2突变的单侧Wilms肿瘤儿童，其继发性白血病是淋巴细胞性而非髓性，其白血病克隆与Wilms肿瘤也没有系统发育关系。综上，Wilms肿瘤的发病机制复杂多样，涉及多种基因变异和驱动事件。某些易感基因可能预先决定了肿瘤的发生和发展路径，这为个性化治疗和管理提供了新的思路。例如，在携带11p染色体变异的儿童中，正常肾脏组织中存在显著的克隆扩增现象，不仅是癌症易感性的标志，还可能是肿瘤发生的早期事件。因此，对于携带这些变异的儿童，可能需要更密切的监测和个性化的治疗策略。原文链接：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0878
制版人：十一
1. Bakhuizen JJ, Hopman SMJ, Bosscha MI, Dommering CJ, van den Heuvel-Eibrink MM, Hol JA, et al. Assessment of Cancer Predisposition Syndromes in a National Cohort of Children With a Neoplasm. JAMA Netw Open. 2023;6:e2254157.
2. Shukla N, Levine MF, Gundem G, Domenico D, Spitzer B, Bouvier N, et al. Feasibility of whole genome and transcriptome profiling in pediatric and young adult cancers. Nat Commun. 2022;13:2485.
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