近日，南方医院地中海贫血诊治创新研究中心徐湘民教授（南方医院地中海贫血诊治创新研究中心，基础医学院医学遗传教研室）领衔的研究团队在 Blood 杂志上发表了题为Mutations in AMBRA1 aggravate β-thalassemia by impairing autophagy-mediated clearance of free α-globin 的研究论文。游离α-珠蛋白的积累是β-地中海贫血发病机制中的一个关键因素。自噬在清除有毒的游离α-珠蛋白中起着至关重要的作用，从而降低疾病的严重程度。然而，自噬相关基因（Autophagy relative genes, ATGs）的天然突变对β-地中海贫血表型异质性的影响尚不清楚。在这项研究中, 徐湘民团队系统地调查了1022名β-地中海贫血患者的队列，研究了ATGs突变与疾病表型之间的关系，确定了自噬和beclin 1调节器1（Autophagy and beclin 1 regulator 1, AMBRA1）基因的4个错义突变与疾病的严重度有关。徐湘民团队发现在β-地中海贫血小鼠模型中，Ambra1基因的破坏会损害前体红细胞中α-珠蛋白的自噬清除，从而加剧疾病表型。随后，在β-地中海贫血模型细胞和病人原代CD34+造血干细胞进行功能分析证实了AMBRA1促进人红系细胞中游离α-珠蛋白的自噬清除。进一步的机制研究表明，AMBRA1错义突变体使ULK1蛋白不稳定，抑制LC3脂化，进而阻碍自噬，导致α-珠蛋白沉积增加。此外，这些突变与红细胞的毒性效应相关，包括细胞内活性氧水平增加、更高的凋亡率，以及红系细胞的分化和成熟受损。该研究阐明了ATGs突变与β-地中海贫血加重之间的分子联系，突出了AMBRA1基因作为β-血红蛋白病的一个有前途的诊断和治疗靶点的潜在作用。2024届遗传学专业博士生龙勇、东莞市妇幼保健院博士后张倩倩、扬州大学博士后凌玲为本文的共同第一作者，徐湘民为独立通讯作者。文章链接: https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2023022688/534662/Mutations-in-AMBRA1-aggravate-thalassemia-by?redirectedFrom=fulltext
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