Cell Rep Med丨江海飞/Stephen Russell团队开发出基于巨细胞病毒的癌症病毒免疫疗法

学术 2024-12-26 14:30 四川

溶瘤病毒免疫疗法通过将溶瘤病毒注射入肿瘤组织，激活机体的抗肿瘤免疫机制，从而实现清除肿瘤的目的。越来越多的研究表明，溶瘤病毒在肿瘤内的复制能够显著增强免疫系统，尤其是T细胞对癌细胞的识别和杀伤功能【1】。2015年，美国FDA批准了基于单纯疱疹病毒-1型（HSV-1）的溶瘤病毒疗法T-VEC用于治疗转移性黑色素瘤。然而，临床数据显示，T-VEC对其他癌症类型，尤其是深部肿瘤病灶的疗效仍有局限【2】。

HSV-1属于α疱疹病毒科，对上皮细胞和神经元具有高度细胞嗜性，基于HSV的溶瘤病毒已被广泛研究。相比之下，古老的属于β疱疹病毒科的巨细胞病毒（CMV）作为溶瘤病毒具有潜在的两大独特优势：1. CMV编码的多种糖蛋白复合物（gH/gL/gO, gH/gL/UL128-131, gB, gM/gN）使其能够感染多种细胞类型，包括成纤维细胞、上皮细胞、髓系细胞、胶质瘤细胞和内皮细胞。这种多向嗜性可以同时作用于肿瘤细胞及其基质细胞，从而激发更强的免疫反应。2. CMV可诱导强烈的T细胞反应，既包括经典的MHC-I依赖型反应，也包括非经典的HLA-E依赖型反应。例如，CMV能够激活NKG2C+CD8+ T细胞、细胞毒性CD4+效应记忆T细胞以及CD8+效应记忆T细胞，这些综合反应对于抗肿瘤免疫具有显著增强作用。

江海飞/Stephen Russell团队前期的研究已经发现CMV可以作为辅助病毒显著增强溶瘤HSV-1对多种实体瘤的杀伤作用，研究发现CMV可以通过感染肿瘤基质细胞诱导出更强的抗肿瘤T细胞反应【3】。同时，牛津大学Benjamin Fairfax团队的最新临床研究表明，有巨细胞病毒感染历史可以增强PD-1抑制剂免疫疗法在黑色素瘤患者中的疗效，同时降低3级以上免疫相关毒性反应。该团队发现有CMV感染历史的患者具有更高的CD4+效应记忆T细胞以及CD8+效应记忆T细胞水平，并且这些T细胞具有更高的T-bet表达水平，这可能作为对于PD-1抑制剂效果的一个生物标志物【4】。尽管存在这些潜力，基于CMV的溶瘤免疫疗法在此之前仍未被成功开发。

近日，Mayo Clinic的江海飞/Stephen Russell团队在Cell Reports Medicine上发表了基于CMV的新型病毒免疫疗法的突破性研究，题为Oncolytic cytomegaloviruses expressing EGFR-retargeted fusogenic glycoprotein complex and drug-controllable interleukin 12。该团队利用实验株AD169修复了CMV的gH/gL/UL128-131糖蛋白复合物功能，同时敲除了与潜伏感染相关的UL/b′区域及UL1-UL20区域，以降低病毒在体内持续感染的可能性，从而提高安全性和基因组稳定性。

为了增强CMV对肿瘤细胞的靶向性和杀伤力，研究团队在CMV载体中引入了特异性结合EGFR受体的促融合糖蛋白复合物H/F，并通过Tet-off系统实现其表达的药物调控。该受体表面融合了一段选择性结合EGFR的单链可变片段Single-chain variable fragment (scFv)。在表达于CMV感染的肿瘤细胞表面后可选择性的结合并融合周边的EGFR高表达肿瘤细胞，而不依赖于CMV的跨细胞感染。这种糖蛋白复合物显著增强了CMV在人胶质瘤动物模型中的肿瘤内传播能力及抗肿瘤效果。

此外，团队还在载体中加入了同样由Tet-off系统控制表达的IL-12基因。IL-12作为Th1型细胞因子，能够显著增强T细胞的抗肿瘤活性。实验表明，所构建的溶瘤CMV可招募并激活CD4+、CD8+和CD4-/CD8- T细胞以消灭肿瘤。最后，通过特异性去除巨噬细胞和T细胞的实验，研究进一步确认T细胞在CMV诱导的抗肿瘤免疫反应中的核心作用以及巨噬细胞的次要作用。

通过在皮下和颅内的胶质瘤动物模型中的测试，该研究证明了所开发的CMV溶瘤病毒具有减毒、靶向肿瘤和诱导强抗肿瘤T细胞反应的作用。为进一步的临床实验提供了重要依据。

目前溶瘤病毒作为新型癌症免疫疗法所面临的挑战：1）机制上对于病毒诱导的T细胞反应如何交叉识别和杀伤肿瘤细胞的认识尚不深入；2）如何高效精准地将病毒递送至体内深部肿瘤；3）如何增强病毒在肿瘤内部的复制水平；4）不同患者对病毒免疫疗法的响应存在显著差异。相信随着这些问题的逐步解决，病毒免疫疗法有望成为癌症治疗的重要利器，显著改善患者的生存预后。

研究论文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/pdf/S2666-3791(24)00645-1.pdf

制版人：十一

参考文献

1. Ling, A.L., Solomon, I.H., Landivar, A.M., Nakashima, H., Woods, J.K., Santos, A., Masud, N., Fell, G., Mo, X., Yilmaz, A.S., et al. (2023). Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature 623, 157-166. 10.1038/s41586-023-06623-2.

2. Soliman, H., Hogue, D., Han, H., Mooney, B., Costa, R., Lee, M.C., Niell, B., Williams, A., Chau, A., Falcon, S., et al. (2023). Oncolytic T-VEC virotherapy plus neoadjuvant chemotherapy in nonmetastatic triple-negative breast cancer: a phase 2 trial. Nat Med 29, 450-457. 10.1038/s41591-023-02210-0.

3. Jiang, H., Nace, R., Ariail, E., Ma, Y., McGlinch, E., Ferguson, C., Fernandez Carrasco, T., Packiriswamy, N., Zhang, L., Peng, K.W., and Russell, S.J. (2024). Oncolytic alpha-herpesvirus and myeloid-tropic cytomegalovirus cooperatively enhance systemic antitumor responses. Mol Ther 32, 241-256. 10.1016/j.ymthe.2023.11.003.

4. Gusztav Milotay, M.L., Robert Watson, Dylan Muldoon, Orion Tong, Miranda J Payne, Paul Klenerman, Mark M Middleton, Benjamin P Fairfax Cytomegalovirus infection protects against metastatic melanoma and modulates oncological outcome and toxicity to checkpoint immunotherapy. medRxiv. 10.1101/2024.10.09.24315144.

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