结直肠癌是中国第二位常见恶性肿瘤，肝脏是结直肠癌最常见的转移部位。肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated Fibroblast, CAF）是肿瘤微环境中的重要间质细胞。CAF的重要亚型-肌成纤维样CAF (myCAF)，主要表达蛋α-SMA及成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activation protein FAP）等，在肿瘤转移的发生机制中扮演重要角色，对于肿瘤的核医学影像诊断也具有重要价值。近日，复旦大学附属肿瘤医院大肠外一科蔡国响教授团队在Journal of Hematology & Oncology在线发表题为myCAF-derived Exosomal PWAR6 accelerates CRC liver metastasis via altering Glutamine Availability and NK cell Function in the Tumor Microenvironment 的研究论文，提出并验证了myCAF通过外泌体PWAR6调控谷氨酰胺代谢和NK细胞功能促进肝转移的重要机制。团队首先通过分析单细胞测序数据发现在结直肠癌肝转移患者的肿瘤微环境中myCAF的表达明显升高，并且发现myCAF与肠癌细胞共培养后可显著增强肠癌细胞的干性和迁移能力，增强干性标志物（CD133、LGR5）的表达。通过外泌体测序及代谢组学测序的多组学分析，发现PWAR6是肠癌肝转移瘤中myCAF分泌外泌体中表达最高的关键分子,PWAR6通过促进肠癌细胞的谷氨酰胺摄取，显著提升肠癌细胞的干性和迁移能力，将PWAR6敲低的myCAF与肠癌细胞共移植到小鼠皮下瘤及脾脏，可显著减少小鼠的皮下肿瘤体积及肝转移灶数量。此外，作者团队通过3个临床队列（FUSCC1，FUSCC2及FUSCC3），纳入15名进行68Ga-FAPI-PET-CT检查的患者，25名发生肝转移的肠癌患者以及包含150名不同病理分期的肠癌患者芯片，证实了PWAR6在肠癌肝转移中的关键作用。机制层面，团队通过RNA pull-down,类器官3D侵袭，CUT-Tag，细胞及组织流式，多色免疫荧光等实验证实PWAR6主要通过与Nrf2结合，阻止Nrf2与Keap1的结合，抑制NRF2的泛素化降解，从而稳定Nrf2蛋白水平，稳定的Nrf2在核内转录激活谷氨酰胺转运蛋白SLC38A2，促进肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取,在肿瘤微环境中，PWAR6通过SLC38A2介导的竞争性谷氨酰胺摄取，与NK细胞竞争营养，使NK细胞分泌的杀伤性细胞因子（如Granzyme B、Perforin）减少，杀伤能力下降，肠癌细胞逃避免疫监视后，更加容易发生肝转移，外源性谷氨酰胺补充可部分恢复NK细胞的杀伤功能，证实了PWAR6在免疫微环境重塑中的关键作用（图1）。干预治疗方面，作者团队发现在小鼠皮下瘤和肝转移瘤模型中，靶向PWAR6的反义寡核苷酸（ASO-PWAR6）显著抑制肿瘤生长和转移负担，结合FAPI灌胃治疗，疗效进一步增强，显示出良好的协同治疗效果。该研究首次系统揭示了myCAF来源外泌体PWAR6在结直肠癌肝转移中的作用机制，提出了通过靶向PWAR6进行联合治疗的可行性，为结直肠癌患者提供了一种新的治疗策略，首次发现myCAF可以促进肠癌细胞与NK细胞之间的“代谢竞争”，揭示了PWAR6在TME中的免疫逃逸机制，PWAR6可作为结直肠癌肝转移的潜在治疗靶点，其靶向抑制剂ASO-PWAR6在小鼠模型中展现出显著疗效。复旦大学附属肿瘤医院大肠外一科方洪生博士研究生，戴卫星医师，顾睿祈博士研究生，张彦博博士研究生为论文的共同第一作者。复旦大学附属肿瘤医院大肠外一科蔡国响教授，王人杰副主任医师，上海市第一人民医院肿瘤科王雪医师为论文的共同通讯作者。原文链接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01643-5
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